Epuizarea astrocitelor reactive determină regresia glioblastomului

Epuizarea astrocitelor reactive determină regresia glioblastomului

Un studiu revoluționar de la Universitatea din Tel Aviv a eradicat în mod eficient glioblastomul, un tip de tumoare cerebrală extrem de mortală. Cercetătorii au obținut rezultatul folosind o metodă pe care au dezvoltat-o ​​pe baza descoperirii a două mecanisme critice din creier care susțin creșterea și supraviețuirea tumorii: unul protejează celulele canceroase de sistemul imunitar, în timp ce celălalt furnizează energia necesară pentru creșterea rapidă a tumorii. Lucrarea a constatat că ambele mecanisme sunt controlate de celulele creierului numite astrocite și, în absența acestora, celulele tumorale mor și sunt eliminate.

Studiul a fost realizat de Ph.D. Studenta Rita Perelroizen, sub conducerea dr. Lior Mayo de la Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research și Sagol School of Neuroscience, în colaborare cu prof. Eytan Ruppin de la National Institutes of Health (NIH) din SUA. Lucrarea a fost publicată în revista științifică Brain și evidențiată cu un comentariu special.

Cercetătorii explică: „Glioblastomul este o tumoare cerebrală extrem de agresivă și invazivă pentru care nu se cunoaște un tratament eficient. Celulele tumorale sunt foarte rezistente la toate terapiile cunoscute și, din păcate, speranța de viață a pacienților nu a crescut semnificativ în ultimii 50 de ani. Rezultatele noastre oferă o bază promițătoare pentru dezvoltarea unor medicamente eficiente pentru tratarea glioblastomului și a altor tipuri de glioblastom”. Tumori cerebrale.”

Aici am abordat provocarea glioblastomului dintr-un unghi nou. În loc să ne concentrăm asupra tumorii, ne-am concentrat pe micromediul său de susținere, țesutul care înconjoară celulele tumorale. În special, am studiat astrocitele – o clasă majoră de celule cerebrale care susțin funcția normală a creierului, descoperite în urmă cu aproximativ 200 de ani și numite după forma lor asemănătoare stelelor. În ultimul deceniu, cercetările noastre și ale altora au dezvăluit funcții suplimentare ale astrocitelor care fie ameliorează, fie agravează diferite boli ale creierului. La microscop, am descoperit că astrocitele activate au înconjurat tumorile de glioblastom. Pe baza acestei observații, ne-am propus să investigăm rolul astrocitelor în creșterea tumorii glioblastomului.”

Dr. Lior Mayo, Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research, Universitatea din Tel Aviv

Folosind un model animal în care ar putea elimina astrocitele active din jurul tumorii, cercetătorii au descoperit că, în prezența astrocitelor, cancerul a ucis toate animalele cu tumori de glioblastom în decurs de 4-5 săptămâni. Folosind o metodă unică pentru a elimina în mod specific astrocitele din apropierea tumorii, ei au observat un rezultat dramatic: cancerul a dispărut în câteva zile și toate animalele tratate au supraviețuit. În plus, majoritatea animalelor au supraviețuit chiar și după întreruperea tratamentului.

Dr. Mayo: „În absența astrocitelor, tumora a dispărut rapid și, în majoritatea cazurilor, nu a existat nicio recidivă – ceea ce sugerează că astrocitele sunt esențiale pentru progresia și supraviețuirea tumorii. Prin urmare, am examinat mecanismele de bază: cum se schimbă astrocitele de la celulele care susțin activitatea normală a creierului la celulele care susțin creșterea”. de tumori maligne?” Pentru a răspunde la aceste întrebări, cercetătorii au comparat expresia genică a astrocitelor izolate din creier sănătos și din tumorile de glioblastom.

Ei au descoperit două diferențe principale - identificarea modificărilor pe care le suferă astrocitele atunci când sunt expuse la glioblastom. Prima schimbare a fost în răspunsul imun la glioblastom. Dr. Mayo: „Masa tumorală conține până la 40% celule imunitare – în mare parte macrofage care sunt recrutate din sânge sau din creier însuși. În plus, astrocitele pot trimite semnale care cheamă celulele imune către locații din creier care au nevoie de protecție”. În acest studiu, am constatat că astrocitele continuă să îndeplinească acest rol chiar și în prezența tumorilor glioblastom. Cu toate acestea, odată ce celulele imune convocate ajung la tumoră, astrocitele le „conving” să „schimbă partea” și să susțină tumora în loc să o atace. Am descoperit că astrocitele modifică capacitatea celulelor imune recrutate de a ataca tumora atât direct, cât și indirect – protejând astfel tumora și promovând creșterea acesteia.”

A doua schimbare prin care astrocitele susțin glioblastomul este prin modularea accesului lor la energie - prin producerea și transferul de colesterol către celulele tumorale. Dr. Mayo: "Celulele maligne de glioblastom se divid rapid, proces care necesită multă energie. Deoarece blochează accesul la sursele de energie din sânge prin bariera hemato-encefalică, ele trebuie să obțină această energie din colesterolul produs chiar în creier - și anume în "fabrica de colesterol" de astrocite, care în mod normal furnizează neuronii și alte celule cerebrale care au descoperit că producția de energie din jurul celulelor tumorale crește. de colesterol și îl livrează celulelor canceroase. Prin urmare, am emis ipoteza că, deoarece tumora se bazează pe acest colesterol ca principală sursă de energie, privarea acesteia de acest aport va înfometa tumora.”

Apoi, cercetătorii au manipulat astrocitele din apropierea tumorii pentru a opri expresia unei proteine ​​specifice care transportă colesterolul (ABCA1), împiedicându-le astfel să elibereze colesterolul în tumoră. Încă o dată, rezultatele au fost dramatice: fără acces la colesterolul produs de astrocite, tumora practic „s-a înfometat” în doar câteva zile. Aceste rezultate remarcabile au fost obținute atât la modelele animale, cât și la probele de glioblastom de la pacienți umani și sunt în concordanță cu ipoteza de foame a cercetătorilor.

Dr. Mayo notează: „Această lucrare aruncă o lumină nouă asupra rolului barierei hemato-encefalice în tratamentul bolilor creierului. Scopul normal al acestei bariere este de a proteja creierul prin prevenirea trecerii substanțelor din sânge către creier. Dar, în cazul bolilor cerebrale, această barieră face dificilă livrarea medicamentelor către creier și reprezintă o barieră de sânge, cel puțin sugerează că rezultatele noastre sugerează cel puțin bariera hematoencefalică în tratamentul specific. caz de glioblastom, poate fi benefic în tratamentele viitoare deoarece creează o vulnerabilitate unică – dependența tumorii de colesterolul produs în creier. Credem că această slăbiciune poate duce la o oportunitate terapeutică unică.”

Proiectul a examinat, de asemenea, baze de date cu sute de pacienți cu glioblastom uman și le-a corelat cu rezultatele descrise mai sus. Cercetătorii explică: „Pentru fiecare pacient, am examinat nivelurile de expresie ale genelor care fie neutralizează răspunsul imunitar, fie furnizează tumorii o sursă de energie bazată pe colesterol. Am descoperit că pacienții cu o expresie scăzută a acestor gene identificate au trăit mai mult și astfel au fost susținute”. conceptul că genele și procesele identificate sunt importante pentru supraviețuirea pacienților cu glioblastom.”

Dr. Mayo concluzionează: „În prezent, instrumentele pentru eliminarea astrocitelor din jurul tumorii sunt disponibile pe modelele animale, dar nu și la oameni. Provocarea acum este de a dezvolta medicamente care să vizeze procesele specifice din astrocite care promovează creșterea tumorii. Alternativ, medicamentele existente pot fi reutilizate pentru a aborda mecanismele identificate în acest studiu”. „Credem că descoperirile conceptuale ale acestui studiu vor accelera succesul în lupta împotriva glioblastomului. Sperăm că descoperirile noastre vor servi drept bază pentru dezvoltarea unor tratamente eficiente pentru această boală mortală, cancerul cerebral și alte tipuri de tumori cerebrale”.

Sursă:

Universitatea din Tel Aviv

Referinţă:

Perelroizen, R., şi colab. (2022) Reglarea imunometabolică a astrocitelor a micromediului tumoral conduce la patogenitatea glioblastomului. Creier. doi.org/10.1093/brain/awac222.

.