Deplécia reaktívnych astrocytov spôsobuje regresiu glioblastómu

Deplécia reaktívnych astrocytov spôsobuje regresiu glioblastómu

Prevratná štúdia na Tel Avivskej univerzite účinne eradikovala glioblastóm, vysoko smrteľný typ mozgového nádoru. Vedci dosiahli výsledok pomocou metódy, ktorú vyvinuli na základe objavu dvoch kritických mechanizmov v mozgu, ktoré podporujú rast a prežitie nádoru: jeden chráni rakovinové bunky pred imunitným systémom, zatiaľ čo druhý poskytuje energiu potrebnú na rýchly rast nádoru. Práca zistila, že oba mechanizmy sú riadené mozgovými bunkami nazývanými astrocyty a v ich neprítomnosti nádorové bunky odumierajú a sú eliminované.

Štúdiu viedol Ph.D. Študentka Rita Perelroizen, pod vedením Dr. Liora Maya zo Shmunis School of Biomedicína a výskum rakoviny a Sagol School of Neurovedy, v spolupráci s Prof. Eytanom Ruppinom z National Institutes of Health (NIH) v USA. Článok bol publikovaný vo vedeckom časopise Brain a zvýraznený špeciálnym komentárom.

Vedci vysvetľujú: "Glioblastóm je extrémne agresívny a invazívny nádor na mozgu, pre ktorý neexistuje žiadna známa účinná liečba. Nádorové bunky sú vysoko odolné voči všetkým známym terapiám a žiaľ, dĺžka života pacientov sa za posledných 50 rokov výrazne nezvýšila. Naše výsledky poskytujú sľubný základ pre vývoj účinných liekov na liečbu glioblastómu a iných typov." Nádory mozgu."

Tu sme pristúpili k výzve glioblastómu z nového uhla. Namiesto zamerania sa na nádor sme sa zamerali na jeho podporné mikroprostredie, tkanivo, ktoré obklopuje nádorové bunky. Študovali sme najmä astrocyty – hlavnú triedu mozgových buniek, ktoré podporujú normálnu funkciu mozgu, objavené asi pred 200 rokmi a pomenované podľa ich hviezdicového tvaru. Počas posledného desaťročia výskumy nás a iných odhalili ďalšie funkcie astrocytov, ktoré buď zmierňujú alebo zhoršujú rôzne ochorenia mozgu. Pod mikroskopom sme zistili, že aktivované astrocyty obklopujú glioblastómové nádory. Na základe tohto pozorovania sme sa rozhodli preskúmať úlohu astrocytov pri raste nádoru glioblastómu.

Dr. Lior Mayo, Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research, Tel Aviv University

Pomocou zvieracieho modelu, v ktorom mohli eliminovať aktívne astrocyty okolo nádoru, vedci zistili, že v prítomnosti astrocytov rakovina zabila všetky zvieratá s glioblastómovými nádormi v priebehu 4-5 týždňov. Pomocou unikátnej metódy na špecifickú elimináciu astrocytov v blízkosti nádoru zaznamenali dramatický výsledok: rakovina zmizla v priebehu niekoľkých dní a všetky liečené zvieratá prežili. Navyše väčšina zvierat prežila aj po prerušení liečby.

Dr Mayo: "Pri absencii astrocytov nádor rýchlo zmizol a vo väčšine prípadov nedošlo k relapsu - čo naznačuje, že astrocyty sú nevyhnutné pre progresiu a prežitie nádoru. Preto sme skúmali základné mechanizmy: Ako sa astrocyty menia z buniek, ktoré podporujú normálnu mozgovú aktivitu, na bunky, ktoré podporujú rast." zhubných nádorov?" Na zodpovedanie týchto otázok výskumníci porovnali génovú expresiu astrocytov izolovaných zo zdravých mozgov a z glioblastómových nádorov.

Zistili dva hlavné rozdiely – identifikujú zmeny, ktorým astrocyty podliehajú, keď sú vystavené glioblastómu. Prvá zmena bola v imunitnej odpovedi na glioblastóm. Dr Mayo: "Nádorová hmota obsahuje až 40% imunitných buniek - väčšinou makrofágov, ktoré sa získavajú z krvi alebo samotného mozgu. Navyše astrocyty môžu vysielať signály, ktoré volajú imunitné bunky do miest v mozgu, ktoré potrebujú ochranu." V tejto štúdii sme zistili, že astrocyty naďalej plnia túto úlohu aj v prítomnosti nádorov glioblastómu. Akonáhle však privolané imunitné bunky dosiahnu nádor, astrocyty ich „presvedčia“, aby „prešli stranou“ a podporili nádor namiesto toho, aby ho napadli. Zistili sme, že astrocyty menia schopnosť získaných imunitných buniek napadnúť nádor priamo aj nepriamo – čím chránia nádor a podporujú jeho rast.

Druhou zmenou, ktorou astrocyty podporujú glioblastóm, je modulácia ich prístupu k energii – prostredníctvom tvorby a prenosu cholesterolu do nádorových buniek. Dr. Mayo: "Bunky malígneho glioblastómu sa rýchlo delia, čo je proces, ktorý si vyžaduje veľa energie. Keďže blokujú prístup k zdrojom energie v krvi cez hematoencefalickú bariéru, musia túto energiu získavať z cholesterolu produkovaného v samotnom mozgu - menovite v "cholesterolovej továrni" astrocytov, ktoré normálne zásobujú neuróny a iné mozgové bunky energiou obklopujúce nádorové bunky. Zistili sme, že astrocyty zvyšujú produkovať cholesterol a dodávať ho do rakovinových buniek. Preto sme predpokladali, že keďže sa nádor spolieha na tento cholesterol ako svoj hlavný zdroj energie, zbavenie sa tohto príjmu spôsobí, že nádor vyhladuje.“

Ďalej výskumníci manipulovali s astrocytmi v blízkosti nádoru, aby zastavili expresiu špecifického proteínu, ktorý transportuje cholesterol (ABCA1), čím im zabránili v uvoľňovaní cholesterolu do nádoru. Výsledky boli opäť dramatické: Bez prístupu k cholesterolu produkovanému astrocytmi nádor v podstate „vyhladoval“ len za pár dní. Tieto pozoruhodné výsledky boli získané na zvieracích modeloch aj na vzorkách glioblastómov od ľudských pacientov a sú v súlade s hypotézou výskumníkov o hladovaní.

Dr. Mayo poznamenáva: "Táto práca vrhá nové svetlo na úlohu hematoencefalickej bariéry pri liečbe ochorení mozgu. Normálnym účelom tejto bariéry je chrániť mozog tým, že bráni prechodu látok z krvi do mozgu. Ale v prípade ochorenia mozgu táto bariéra sťažuje dodávanie liekov do mozgu a predstavuje prekážku liečby. Naše výsledky naznačujú, že prinajmenšom môže ísť o hematoencefalickú bariéru, špecifickú pre hematoencefalickú bariéru. prospešný v budúcej liečbe, pretože vytvára jedinečnú zraniteľnosť – závislosť nádoru od cholesterolu produkovaného v mozgu. Veríme, že táto slabosť môže viesť k jedinečnej terapeutickej príležitosti.“

Projekt tiež skúmal databázy stoviek pacientov s ľudským glioblastómom a koreloval ich s výsledkami opísanými vyššie. Vedci vysvetľujú: "U každého pacienta sme skúmali úrovne expresie génov, ktoré buď neutralizujú imunitnú odpoveď, alebo poskytujú nádoru zásobovanie energiou založenou na cholesterole. Zistili sme, že pacienti s nízkou expresiou týchto identifikovaných génov žili dlhšie, a teda podporovaní." koncept, že identifikované gény a procesy sú dôležité pre prežitie pacientov s glioblastómom.

Dr. Mayo uzatvára: "V súčasnosti sú na zvieracích modeloch dostupné nástroje na elimináciu astrocytov obklopujúcich nádor, ale nie na ľuďoch. Výzvou je teraz vyvinúť lieky, ktoré by sa zamerali na špecifické procesy v astrocytoch, ktoré podporujú rast nádoru. Alternatívne môžu byť existujúce lieky znovu použité tak, aby riešili mechanizmy identifikované v tejto štúdii." "Veríme, že koncepčné prelomy tejto štúdie urýchlia úspech v boji proti glioblastómu. Dúfame, že naše zistenia poslúžia ako základ pre vývoj účinnej liečby tejto smrteľnej choroby, rakoviny mozgu a iných typov mozgových nádorov."

Zdroj:

Tel Avivská univerzita

Referencia:

Perelroizen, R., a kol. (2022) Astrocytová imunometabolická regulácia mikroprostredia nádoru riadi patogenitu glioblastómu. Mozog. doi.org/10.1093/brain/awac222.

.