Utarmningen av reaktiva astrocyter gör att glioblastomet går tillbaka

Utarmningen av reaktiva astrocyter gör att glioblastomet går tillbaka

En banbrytande studie vid Tel Aviv University har effektivt utrotat glioblastom, en mycket dödlig typ av hjärntumör. Forskarna åstadkom resultatet med en metod som de utvecklat baserat på deras upptäckt av två kritiska mekanismer i hjärnan som stödjer tumörtillväxt och överlevnad: den ena skyddar cancerceller från immunsystemet, medan den andra ger den energi som behövs för snabb tumörtillväxt. Arbetet fann att båda mekanismerna styrs av hjärnceller som kallas astrocyter och i deras frånvaro dör tumörcellerna och elimineras.

Studien genomfördes av Ph.D. Student Rita Perelroizen, under ledning av Dr Lior Mayo från Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research och Sagol School of Neuroscience, i samarbete med Prof. Eytan Ruppin från National Institutes of Health (NIH) i USA. Uppsatsen publicerades i den vetenskapliga tidskriften Brain och lyftes fram med en speciell kommentar.

Forskarna förklarar: "Glioblastom är en extremt aggressiv och invasiv hjärntumör för vilken det inte finns någon känd effektiv behandling. Tumörcellerna är mycket resistenta mot alla kända terapier, och tyvärr har den förväntade livslängden för patienter inte ökat nämnvärt under de senaste 50 åren. Våra resultat ger en lovande grund för utvecklingen av effektiva läkemedel för att behandla glioblastom och andra typer av glioblastom." Hjärntumörer."

Här har vi närmat oss utmaningen med glioblastom från en ny vinkel. Istället för att fokusera på tumören fokuserade vi på dess stödjande mikromiljö, vävnaden som omger tumörcellerna. I synnerhet studerade vi astrocyter – en stor klass av hjärnceller som stöder normal hjärnfunktion, upptäckt för cirka 200 år sedan och uppkallad efter sin stjärnliknande form. Under det senaste decenniet har forskning av oss och andra avslöjat ytterligare astrocytfunktioner som antingen lindrar eller förvärrar olika hjärnsjukdomar. Under mikroskopet fann vi att aktiverade astrocyter omgav glioblastomtumörer. Baserat på denna observation satte vi oss för att undersöka astrocyternas roll i glioblastomtumörtillväxt."

Dr. Lior Mayo, Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research, Tel Aviv University

Med hjälp av en djurmodell där de kunde eliminera aktiva astrocyter runt tumören fann forskarna att i närvaro av astrocyter dödade cancern alla djur med glioblastomtumörer inom 4-5 veckor. Genom att använda en unik metod för att specifikt eliminera astrocyterna nära tumören, observerade de ett dramatiskt resultat: cancern försvann inom några dagar och alla behandlade djur överlevde. Dessutom överlevde de flesta djur även efter att behandlingen avbröts.

Dr Mayo: "I frånvaro av astrocyter försvann tumören snabbt, och i de flesta fall fanns det inget återfall - vilket tyder på att astrocyterna är avgörande för tumörprogression och överlevnad. Därför undersökte vi de underliggande mekanismerna: Hur förändras astrocyter från celler som stöder normal hjärnaktivitet till celler som stödjer tillväxt." av maligna tumörer?” För att svara på dessa frågor jämförde forskarna genuttrycket av astrocyter isolerade från friska hjärnor och från glioblastomtumörer.

De fann två huvudsakliga skillnader - att identifiera de förändringar astrocyter genomgår när de utsätts för glioblastom. Den första förändringen var i immunsvaret mot glioblastom. Dr Mayo: "Tumörmassan innehåller upp till 40 % immunceller - mestadels makrofager som rekryteras från blodet eller själva hjärnan. Dessutom kan astrocyter skicka signaler som kallar immunceller till platser i hjärnan som behöver skydd." I denna studie fann vi att astrocyter fortsätter att fylla denna roll även i närvaro av glioblastomtumörer. Men när de tillkallade immuncellerna når tumören, "övertalar" astrocyterna dem att "byta sida" och stödja tumören istället för att attackera den. Vi fann att astrocyterna förändrar förmågan hos rekryterade immunceller att attackera tumören både direkt och indirekt – och därigenom skyddar tumören och främjar dess tillväxt."

Den andra förändringen genom vilken astrocyter stöder glioblastom är genom att modulera deras tillgång till energi – via produktion och överföring av kolesterol till tumörceller. Dr Mayo: "De maligna glioblastomcellerna delar sig snabbt, en process som kräver mycket energi. Eftersom de blockerar tillgången till energikällor i blodet genom blod-hjärnbarriären, måste de få denna energi från kolesterolet som produceras i själva hjärnan - nämligen i "kolesterolfabriken" av astrocyter, som normalt förser hjärncellerna med energi som omger hjärntumörerna och som omger hjärntumörerna. öka produktionen av cholesterol and deliver it to the cancer cells. Därför antog vi att eftersom tumören förlitar sig på detta kolesterol som sin huvudsakliga energikälla, kommer att beröva den detta intag att svälta tumören."

Därefter manipulerade forskarna astrocyterna nära tumören för att stoppa uttrycket av ett specifikt protein som transporterar kolesterol (ABCA1), och därigenom hindrade dem från att släppa ut kolesterol i tumören. Återigen var resultaten dramatiska: Utan tillgång till kolesterolet som produceras av astrocyter, "svälte" tumören i princip på bara några dagar. Dessa anmärkningsvärda resultat erhölls i både djurmodeller och glioblastomprover från mänskliga patienter och överensstämmer med forskarnas svälthypotes.

Dr. Mayo noterar: "Detta arbete kastar nytt ljus över blod-hjärnbarriärens roll vid behandling av hjärnsjukdomar. Det normala syftet med denna barriär är att skydda hjärnan genom att förhindra passage av ämnen från blodet till hjärnan. Men i fallet med hjärnsjukdomar gör denna barriär det svårt att leverera läkemedel till hjärnan och representerar en barriär så att det i varje fall förekommer en barriär för blodet i hjärnan. av glioblastom, kan vara fördelaktigt i framtida behandlingar eftersom det skapar en unik sårbarhet – tumörens beroende av kolesterol som produceras i hjärnan. Vi tror att denna svaghet kan leda till en unik terapeutisk möjlighet."

Projektet undersökte också databaser med hundratals humana glioblastompatienter och korrelerade dem med resultaten som beskrivits ovan. Forskarna förklarar: "För varje patient undersökte vi uttrycksnivåerna för gener som antingen neutraliserar immunsvaret eller förser tumören med en kolesterolbaserad energiförsörjning. Vi fann att patienter med lågt uttryck av dessa identifierade gener levde längre och fick därmed stöd." konceptet att de identifierade generna och processerna är viktiga för glioblastompatienters överlevnad."

Dr Mayo avslutar: "För närvarande finns verktyg för att eliminera astrocyterna som omger tumören tillgängliga i djurmodeller, men inte hos människor. Utmaningen nu är att utveckla läkemedel som riktar in sig på de specifika processerna i astrocyterna som främjar tumörtillväxt. Alternativt kan befintliga läkemedel återanvändas för att hantera de mekanismer som identifierats i denna studie." "Vi tror att de konceptuella genombrotten i denna studie kommer att påskynda framgången i kampen mot glioblastom. Vi hoppas att våra resultat kommer att fungera som en grund för utvecklingen av effektiva behandlingar för denna dödliga sjukdom, hjärncancer och andra typer av hjärntumörer."

Källa:

Tel Avivs universitet

Hänvisning:

Perelroizen, R., et al. (2022) Astrocytimmunometabolisk reglering av tumörmikromiljön driver glioblastompatogenicitet. Hjärna. doi.org/10.1093/brain/awac222.

.