反应性星形胶质细胞的消耗导致胶质母细胞瘤消退

反应性星形胶质细胞的消耗导致胶质母细胞瘤消退

特拉维夫大学的一项开创性研究有效地根除了胶质母细胞瘤，这是一种高度致命的脑肿瘤。 研究人员使用一种基于他们在大脑中支持肿瘤生长和存活的两种关键机制的发现而开发的方法取得了这一结果：一种保护癌细胞免受免疫系统的侵害，而另一种则提供肿瘤快速生长所需的能量。 研究发现，这两种机制均由称为星形胶质细胞的脑细胞控制，如果没有星形胶质细胞，肿瘤细胞就会死亡并被消除。

该研究由博士进行。 学生 Rita Perelroizen，在 Shmunis 生物医学与癌症研究学院和 Sagol 神经科学学院 Lior Mayo 博士的指导下，与美国国立卫生研究院 (NIH) 的 Eytan Ruppin 教授合作。 该论文发表在科学杂志《Brain》上，并附有特别评论。

研究人员解释说：“胶质母细胞瘤是一种极具侵袭性和侵袭性的脑肿瘤，目前还没有有效的治疗方法。肿瘤细胞对所有已知的疗法都具有高度抵抗力，不幸的是，患者的预期寿命在过去50年里并没有显着增加。我们的研究结果为开发治疗胶质母细胞瘤和其他类型的有效药物提供了有希望的基础。”脑肿瘤。”

在这里，我们从一个新的角度应对胶质母细胞瘤的挑战。 我们没有关注肿瘤，而是关注其支持性微环境，即肿瘤细胞周围的组织。 我们特别研究了星形胶质细胞——一类支持正常大脑功能的主要脑细胞，大约在 200 年前发现，因其星状形状而得名。 在过去的十年中，我们和其他人的研究揭示了星形胶质细胞的额外功能，可以减轻或恶化各种脑部疾病。 在显微镜下，我们发现活化的星形胶质细胞包围着胶质母细胞瘤肿瘤。 基于这一观察，我们开始研究星形胶质细胞在胶质母细胞瘤生长中的作用。”

Lior Mayo 博士，特拉维夫大学 Shmunis 生物医学和癌症研究学院

研究人员使用可以消除肿瘤周围活跃星形胶质细胞的动物模型，发现在星形胶质细胞存在的情况下，癌症会在 4-5 周内杀死所有患有胶质母细胞瘤的动物。 他们使用一种独特的方法特异性消除肿瘤附近的星形胶质细胞，观察到了一个戏剧性的结果：癌症在几天内消失，所有接受治疗的动物都存活了下来。 此外，即使治疗停止后，大多数动物仍存活。

Mayo 博士：“在没有星形胶质细胞的情况下，肿瘤很快消失，并且在大多数情况下没有复发，这表明星形胶质细胞对于肿瘤的进展和生存至关重要。因此，我们研究了潜在的机制：星形胶质细胞如何从支持正常大脑活动的细胞转变为支持生长的细胞。”恶性肿瘤？” 为了回答这些问题，研究人员比较了从健康大脑和胶质母细胞瘤肿瘤中分离出的星形胶质细胞的基因表达。

他们发现了两个主要差异——确定星形胶质细胞在暴露于胶质母细胞瘤时所经历的变化。 第一个变化是对胶质母细胞瘤的免疫反应。 Mayo 博士：“肿瘤块含有高达 40% 的免疫细胞，主要是从血液或大脑本身招募的巨噬细胞。此外，星形胶质细胞可以发送信号，将免疫细胞召唤到大脑中需要保护的位置。”在这项研究中，我们发现即使存在胶质母细胞瘤，星形胶质细胞也继续发挥这一作用。然而，一旦召唤的免疫细胞到达肿瘤，星形胶质细胞就会“说服”它们“换边”并支持肿瘤而不是攻击它。我们发现星形胶质细胞改变了招募的免疫细胞直接和间接攻击肿瘤的能力，从而保护肿瘤并促进其生长。”

星形胶质细胞支持胶质母细胞瘤的第二个变化是通过调节它们获取能量的方式——通过产生胆固醇并将其转移到肿瘤细胞。 Mayo 博士：“恶性胶质母细胞瘤细胞分裂迅速，这是一个需要大量能量的过程。由于它们阻止通过血脑屏障获取血液中的能量来源，因此它们必须从大脑本身产生的胆固醇（即星形胶质细胞的“胆固醇工厂”）中获取这种能量，星形胶质细胞通常为神经元和其他脑细胞提供能量。我们发现肿瘤周围的星形胶质细胞增加 产生胆固醇并将其输送至癌细胞。因此，我们假设，由于肿瘤依赖这种胆固醇作为其主要能量来源，因此剥夺这种胆固醇的摄入将使肿瘤挨饿。”

接下来，研究人员操纵肿瘤附近的星形胶质细胞来阻止运输胆固醇的特定蛋白质（ABCA1）的表达，从而阻止它们将胆固醇释放到肿瘤中。 结果再一次引人注目：如果无法获得星形胶质细胞产生的胆固醇，肿瘤在短短几天内就基本上“挨饿”了。 这些显着的结果是在动物模型和人类患者的胶质母细胞瘤样本中获得的，并且与研究人员的饥饿假设一致。

梅奥博士指出：“这项工作为血脑屏障在脑部疾病治疗中的作用提供了新的线索。这种屏障的正常目的是通过阻止物质从血液进入大脑来保护大脑。但在脑部疾病的情况下，这种屏障使得药物难以输送到大脑，并成为治疗的障碍。我们的结果表明，血脑屏障，至少在特定的情况下是这样的。” 胶质母细胞瘤可能对未来的治疗有益，因为它产生了一种独特的脆弱性——肿瘤对大脑中产生的胆固醇的依赖。我们相信这种弱点可能会带来独特的治疗机会。”

该项目还检查了数百名人类胶质母细胞瘤患者的数据库，并将它们与上述结果相关联。 研究人员解释说：“对于每位患者，我们检查了中和免疫反应或为肿瘤提供基于胆固醇的能量供应的基因的表达水平。我们发现这些已识别基因低表达的患者寿命更长，因此得到支持。”所确定的基因和过程对于胶质母细胞瘤患者的生存很重要。”

梅奥博士总结道：“目前，消除肿瘤周围星形胶质细胞的工具可用于动物模型，但不能用于人类。现在的挑战是开发针对星形胶质细胞中促进肿瘤生长的特定过程的药物。或者，可以重新利用现有药物来解决本研究中确定的机制。” “我们相信这项研究的概念突破将加速对抗胶质母细胞瘤的成功。我们希望我们的研究结果将为开发针对这种致命疾病、脑癌和其他类型脑肿瘤的有效治疗方法奠定基础。”

来源：

特拉维夫大学

参考：

Perelroizen，R.，等人。 (2022) 肿瘤微环境的星形胶质细胞免疫代谢调节驱动胶质母细胞瘤致病性。 脑。 doi.org/10.1093/brain/awac222 。

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