Forskere identifiserer mekanistiske prinsipper for å utvikle antistoffer for å forbedre adhesjon av cadherin

Forskere identifiserer mekanistiske prinsipper for å utvikle antistoffer for å forbedre adhesjon av cadherin

Fremtidige behandlinger for avansert kreft kan virke ved å holde kreftceller på plass og hindre dem i å spre seg gjennom kroppen. En ny studie utført av forskere ved University of California, Davis og University of Washington viser hvordan et antistoff styrker bånd mellom celler. Verket ble publisert 3. august i Proceedings of the National Academy of Sciences.

Det monoklonale antistoffet 19A11, utviklet av professor Barry Gumbiner ved University of Washington og Seattle Children's Research Institute, binder seg til E-cadherin, et protein som hjelper cellene med å holde seg sammen, spesielt i epitellagene som kler huden, tarmene og andre organer. Cadheriner og andre adhesjonsmolekyler er viktige for å opprettholde vaskulær struktur og forebygge kreftmetastaser, og spiller en rolle ved betennelse og relaterte sykdommer som Crohns sykdom og inflammatorisk tarmsykdom.

Forskere har tidligere funnet ut at behandling med 19A11 kan hindre spredning av lungekreftceller hos mus.

Bin Xie, en doktorgradsstudent i biofysikk, professor Sanjeevi Sivasankar, Institutt for biomedisinsk ingeniørvitenskap, og kolleger ved UC Davis og Seattle utførte detaljerte studier av hvordan 19A11 binder seg til E-cadherin. Ved hjelp av røntgenkrystallografi fant de at antistoffet binder E-cadherin nær stedet der det binder seg til et annet E-cadherin-molekyl. Ved å bruke en kombinasjon av simuleringer og atomkraftmikroskopi viste de at 19A11 har to bindingsmodi, hvorav den ene øker limstyrken til E-cadherin. Denne økte adhesjonen kommer fra dannelsen av en type kjemisk binding kalt en saltbro mellom molekylene.

Ved bedre å forstå hvordan dette antistoffet kan øke klebrigheten mellom celler, håper forskerne å finne måter å utvikle enda mer effektive behandlinger på på samme måte.

Andre forfattere av artikkelen inkluderer: Andrew Priest fra UC Davis; Allison Maker, Seattle Children's Research Institute og University of Washington; David Dranow, Jenny Phan og Thomas Edwards, Seattle Structural Genomics Center for Infectious Disease og UCB Pharma; Bart Staker og Peter Myler, Seattle Structural Genomics Center for Infectious Disease og Seattle Children's Research Institute. Arbeidet ble delvis støttet av tilskudd fra NIH og utnyttet ressurser fra Advanced Photon Source, et US Department of Energy (DOE) Office of Science User Facility drevet av Argonne National Laboratory.

Kilde:

University of California – Davis

Referanse:

Xie, B., et al. (2022) Molekylær mekanisme for å styrke E-cadherin-adhesjon ved bruk av et monoklonalt antistoff. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.2204473119.

.