Ny tilgang til immunterapi fremkalder en robust anti-tumor immunrespons i prækliniske modeller

Ny tilgang til immunterapi fremkalder en robust anti-tumor immunrespons i prækliniske modeller

En ny tilgang til kræftimmunterapi, der bruger en type immuncelle til at dræbe en anden i stedet for at angribe kræften direkte. fremkalder en robust anti-tumor immunrespons, der formindsker ovarie-, lunge- og bugspytkirteltumorer i prækliniske sygdomsmodeller, ifølge forskere ved Icahn School of Medicine ved Mount Sinai i New York. Resultaterne blev offentliggjort den 11. oktober 2022 i tidsskriftet Cancer Immunology Research [ https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-21-1075 ].

Undersøgelsen involverede et twist på en form for terapi, der bruger immunceller kendt som CAR-T-celler. CAR-T-celler, der i øjeblikket er i klinisk brug, er konstrueret til direkte at genkende kræftceller og har med succes behandlet adskillige blodkræftformer. Der har dog været udfordringer, der forhindrer deres effektive anvendelse i mange solide tumorer.

De fleste solide tumorer er kraftigt infiltreret af en anden type immuncelle kaldet makrofager. Makrofager hjælper tumorer med at vokse ved at blokere indtrængen af ​​T-celler i tumorvæv, hvilket forhindrer CAR T-celler og patientens egne T-celler i at ødelægge kræftcellerne.

For at løse denne immunsuppression ved kilden konstruerede forskere T-celler til at producere en "kimær antigenreceptor" (CAR), der genkender et molekyle på overfladen af ​​makrofager. Når disse CAR T-celler stødte på en tumormakrofag, blev CAR T-cellen aktiveret og dræbte tumormakrofagen.

Behandling af mus med ovarie-, lunge- og bugspytkirteltumorer med disse makrofag-målrettede CAR-T-celler reducerede antallet af tumormakrofager, krympede tumorerne og forlængede deres overlevelse.

Dræbning af tumormakrofager gjorde det muligt for musens egne T-celler at få adgang til kræftcellerne og dræbe dem. Forskerne viste yderligere, at denne antitumorimmunitet er drevet af frigivelsen af ​​cytokinet interferon-gamma - et molekyle, der er involveret i at regulere inflammatoriske reaktioner - fra CAR-T-cellerne.

Vores oprindelige mål var blot at bruge CAR T-cellerne til at dræbe de immunsuppressive makrofager, men vi opdagede, at de også booster tumorimmunitet ved at frigive dette kraftfulde immunforstærkende molekyle. Det var et dobbelt puds fra den enkelte behandling.”

Brian Brown, PhD, seniorforfatter, direktør for Icahn Genomics Institute og vicedirektør for Marc og Jennifer Lipschultz Precision Immunology Institute (PrIISM) ved Icahn Mount Sinai

Genetik og genomik e-bog

Samling af de bedste interviews, artikler og nyheder fra det sidste år. Download en kopi i dag

At flytte fokus for CAR'er fra cancerceller til tumormakrofager adresserer potentielt en anden vigtig hindring for en vellykket eliminering af solide tumorer med CAR T-celler. Der er meget få proteiner, der udelukkende findes på kræftceller og ikke på sundt væv, og som kan bruges til direkte at angribe kræftceller i solide tumorer uden at skade sundt væv.

De immunitetsundertrykkende makrofager, der findes i tumorer, er meget ens på tværs af forskellige kræftformer og er meget forskellige fra makrofager i sundt væv. Dette har ført til interesse for makrofagnedbrydende midler til kræftbehandling, men metoder udviklet til dato har haft begrænset succes i kliniske forsøg.

"Vores molekylære undersøgelser i humane tumorer har vist, at makrofagundergrupper er til stede i humane tumorer frem for normale væv og ligner hinanden mellem tumorer og patienter. Så makrofagmålrettede CAR-T-celler kunne være en bred måde at målrette mod forskellige typer solide tumorer og forbedre immunterapi," siger Miriam Merad, MD, PhD, medforfatter af undersøgelsen og direktør for PrIISM.

Dernæst arbejder forskerne på tumormakrofagspecifik CAR, der genererer humaniserede versioner af de genetiske instruktioner, så de kan introduceres i kræftpatienters egne T-celler.

Kilde:

Mount Sinai sundhedssystem

Reference:

Sánchez-Paulete, AR, et al. (2022) Målretning af makrofager med CAR-T-celler forsinker solid tumorprogression og forbedrer antitumorimmunitet. Kræftimmunologisk forskning. doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-21-1075.

.