Un nuevo enfoque de la inmunoterapia provoca una sólida respuesta inmune antitumoral en modelos preclínicos

Un nuevo enfoque de la inmunoterapia provoca una sólida respuesta inmune antitumoral en modelos preclínicos

Un nuevo enfoque de inmunoterapia contra el cáncer que utiliza un tipo de célula inmunitaria para matar a otra en lugar de atacar el cáncer directamente. provoca una sólida respuesta inmune antitumoral que reduce los tumores de ovario, pulmón y páncreas en modelos de enfermedades preclínicas, según investigadores de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en Nueva York. Los resultados se publicaron el 11 de octubre de 2022 en la revista Cancer Immunology Research [ https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-21-1075 ].

El estudio implicó una variación de una forma de terapia que utiliza células inmunitarias conocidas como células CAR-T. Las células CAR-T actualmente en uso clínico están diseñadas para reconocer directamente las células cancerosas y han tratado con éxito varios cánceres de la sangre. Sin embargo, ha habido desafíos que impiden su uso eficaz en muchos tumores sólidos.

La mayoría de los tumores sólidos están fuertemente infiltrados por otro tipo de células inmunes llamadas macrófagos. Los macrófagos ayudan a que los tumores crezcan bloqueando la entrada de células T al tejido tumoral, lo que evita que las células T CAR y las propias células T del paciente destruyan las células cancerosas.

Para abordar esta inmunosupresión desde su origen, los investigadores diseñaron células T para producir un "receptor de antígeno quimérico" (CAR) que reconoce una molécula en la superficie de los macrófagos. Cuando estas células CAR T encontraron un macrófago tumoral, la célula CAR T se activó y eliminó el macrófago tumoral.

El tratamiento de ratones con tumores de ovario, pulmón y páncreas con estas células CAR-T dirigidas a macrófagos redujo la cantidad de macrófagos tumorales, redujo los tumores y prolongó su supervivencia.

La eliminación de los macrófagos tumorales permitió que las propias células T del ratón accedieran a las células cancerosas y las mataran. Los investigadores demostraron además que esta inmunidad antitumoral está impulsada por la liberación de la citocina interferón gamma, una molécula implicada en la regulación de las respuestas inflamatorias, de las células CAR-T.

Nuestro objetivo original era simplemente utilizar las células T CAR para matar los macrófagos inmunosupresores, pero descubrimos que también aumentan la inmunidad tumoral al liberar esta poderosa molécula que estimula el sistema inmunológico. Fue un doble golpe por ese único tratamiento”.

Brian Brown, PhD, autor principal, director del Instituto de Genómica Icahn y subdirector del Instituto de Inmunología de Precisión Marc y Jennifer Lipschultz (PrIISM) en Icahn Mount Sinai

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Cambiar el enfoque de los CAR de las células cancerosas a los macrófagos tumorales aborda potencialmente otro obstáculo importante para la eliminación exitosa de tumores sólidos con células T CAR. Hay muy pocas proteínas que se encuentran exclusivamente en las células cancerosas y no en el tejido sano y que pueden usarse para atacar directamente las células cancerosas en tumores sólidos sin dañar el tejido sano.

Los macrófagos supresores de la inmunidad que se encuentran en los tumores son muy similares en diferentes tipos de cáncer y son muy diferentes de los macrófagos del tejido sano. Esto ha despertado el interés en los agentes que agotan los macrófagos para la terapia del cáncer, pero los enfoques desarrollados hasta la fecha han tenido un éxito limitado en los ensayos clínicos.

"Nuestros estudios moleculares en tumores humanos han demostrado que los subconjuntos de macrófagos están presentes en tumores humanos en lugar de en tejidos normales y son similares entre tumores y pacientes. Por lo tanto, las células CAR-T dirigidas a macrófagos podrían ser una forma amplia de atacar diferentes tipos de tumores sólidos y mejorar la inmunoterapia", dijo Miriam Merad, MD, PhD, coautora del estudio y directora de PrIISM.

A continuación, los investigadores están trabajando en CAR específico de macrófagos tumorales, generando versiones humanizadas de las instrucciones genéticas para que puedan introducirse en las propias células T de los pacientes con cáncer.

Fuente:

Sistema de salud Monte Sinaí

Referencia:

Sánchez-Paulete, AR, et al. (2022) Dirigirse a los macrófagos con células CAR-T retrasa la progresión de los tumores sólidos y mejora la inmunidad antitumoral. Investigación en inmunología del cáncer. doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-21-1075.

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