Uusi lähestymistapa immunoterapiaan saa aikaan vankan kasvaintenvastaisen immuunivasteen prekliinisissä malleissa

Uusi lähestymistapa immunoterapiaan saa aikaan vankan kasvaintenvastaisen immuunivasteen prekliinisissä malleissa

Uusi lähestymistapa syövän immunoterapiaan, joka käyttää yhden tyyppistä immuunisolua tappamaan toista sen sijaan, että hyökkää suoraan syöpää vastaan. New Yorkissa Mount Sinai -vuorella sijaitsevan Icahn School of Medicine -koulun tutkijoiden mukaan provosoi vankan kasvainten vastaisen immuunivasteen, joka pienentää munasarja-, keuhko- ja haimakasvaimia prekliinisissä sairausmalleissa. Tulokset julkaistiin 11. lokakuuta 2022 Cancer Immunology Research -lehdessä. https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-21-1075 ].

Tutkimukseen sisältyi käänne terapiaan, joka käyttää immuunisoluja, jotka tunnetaan nimellä CAR-T-solut. Tällä hetkellä kliinisessä käytössä olevat CAR-T-solut on suunniteltu tunnistamaan suoraan syöpäsolut ja ne ovat onnistuneesti hoitaneet useita verisyöpää. On kuitenkin ollut haasteita, jotka estävät niiden tehokkaan käytön monissa kiinteissä kasvaimissa.

Useimpiin kiinteisiin kasvaimiin tunkeutuu voimakkaasti toisentyyppinen immuunisolu, jota kutsutaan makrofageiksi. Makrofagit auttavat kasvaimia kasvamaan estämällä T-solujen pääsyn kasvainkudokseen, mikä estää CAR T-soluja ja potilaan omia T-soluja tuhoamasta syöpäsoluja.

Tämän immunosuppression poistamiseksi lähteellä tutkijat suunnittelivat T-soluja tuottamaan "kimeerisen antigeenireseptorin" (CAR), joka tunnistaa makrofagien pinnalla olevan molekyylin. Kun nämä CAR T-solut kohtasivat kasvainmakrofagin, CAR T-solu aktivoitui ja tappoi kasvainmakrofagin.

Hiirten, joilla oli munasarja-, keuhko- ja haimakasvaimia, hoitaminen näillä makrofagiin kohdistetuilla CAR-T-soluilla vähensi kasvaimen makrofagien määrää, pienensi kasvaimia ja pidensi niiden eloonjäämistä.

Kasvainmakrofagien tappaminen mahdollisti hiiren omien T-solujen pääsyn syöpäsoluihin ja tappaa ne. Tutkijat osoittivat lisäksi, että tätä kasvaintenvastaista immuniteettia ohjaa sytokiini-interferoni-gamma - tulehdusvasteiden säätelyyn osallistuva molekyyli - vapautuminen CAR-T-soluista.

Alkuperäinen tavoitteemme oli vain käyttää CAR T-soluja immunosuppressiivisten makrofagien tappamiseen, mutta huomasimme, että ne myös lisäävät kasvainimmuniteettia vapauttamalla tämän tehokkaan immuunijärjestelmää vahvistavan molekyylin. Se oli kaksinkertainen isku tuosta yhdestä hoidosta."

Brian Brown, PhD, vanhempi kirjailija, Icahn Genomics Instituten johtaja ja Marc and Jennifer Lipschultzin Precision Immunology Instituten (PrIISM) apulaisjohtaja Icahn Mount Sinaissa

Genetiikka ja genomiikka e-kirja

Kokoelma viime vuoden huippuhaastatteluista, artikkeleista ja uutisista. Lataa kopio tänään

CAR:ien painopisteen siirtäminen syöpäsoluista kasvainmakrofageihin saattaa mahdollisesti ratkaista toisen tärkeän esteen kiinteiden kasvainten onnistuneelle eliminaatiolle CAR T-soluilla. On olemassa hyvin vähän proteiineja, joita löytyy yksinomaan syöpäsoluista eikä terveistä kudoksista, ja niitä voidaan käyttää suoraan kiinteiden kasvaimien syöpäsolujen kimppuun vahingoittamatta tervettä kudosta.

Kasvaimissa löydetyt immuniteettia hillitsevät makrofagit ovat hyvin samankaltaisia ​​eri syövissä ja ovat hyvin erilaisia ​​​​kuin terveen kudoksen makrofagit. Tämä on johtanut kiinnostukseen makrofageja tuhoaviin aineisiin syövän hoidossa, mutta tähän mennessä kehitetyillä lähestymistavoilla on ollut rajallinen menestys kliinisissä tutkimuksissa.

"Ihmisen kasvaimissa tehdyt molekyylitutkimuksemme ovat osoittaneet, että makrofagien alajoukkoja esiintyy pikemminkin ihmisen kasvaimissa kuin normaaleissa kudoksissa ja ne ovat samankaltaisia ​​kasvainten ja potilaiden välillä. Makrofagiin kohdistetut CAR-T-solut voivat siis olla laaja tapa kohdistaa erityyppisiä kiinteitä kasvaimia ja parantaa immunoterapiaa", sanoi Miriam Merad, MD, PhD, PrIISM-tutkimuksen toinen kirjoittaja ja johtaja.

Seuraavaksi tutkijat työskentelevät kasvainmakrofagispesifisen CAR:n parissa luoden humanisoituja versioita geneettisistä ohjeista, jotta ne voidaan viedä syöpäpotilaiden omiin T-soluihin.

Lähde:

Mount Sinai terveysjärjestelmä

Viite:

Sánchez-Paulete, AR, et ai. (2022) Makrofagien kohdistaminen CAR-T-soluilla hidastaa kiinteän kasvaimen etenemistä ja parantaa kasvainten vastaista immuniteettia. Syövän immunologinen tutkimus. doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-21-1075.

.