Un nuovo approccio all’immunoterapia provoca una robusta risposta immunitaria antitumorale nei modelli preclinici

Un nuovo approccio all’immunoterapia provoca una robusta risposta immunitaria antitumorale nei modelli preclinici

Un nuovo approccio all’immunoterapia antitumorale che utilizza un tipo di cellula immunitaria per ucciderne un’altra anziché attaccare direttamente il cancro. Secondo i ricercatori della Icahn School of Medicine del Monte Sinai a New York, provoca una robusta risposta immunitaria antitumorale che riduce i tumori ovarici, polmonari e pancreatici nei modelli di malattia preclinica. I risultati sono stati pubblicati l’11 ottobre 2022 sulla rivista Cancer Immunology Research [ https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-21-1075 ].

Lo studio ha comportato una svolta su una forma di terapia che utilizza cellule immunitarie note come cellule CAR-T. Le cellule CAR-T attualmente in uso clinico sono progettate per riconoscere direttamente le cellule tumorali e hanno trattato con successo diversi tumori del sangue. Tuttavia, ci sono state sfide che ne impediscono l’uso efficace in molti tumori solidi.

La maggior parte dei tumori solidi sono fortemente infiltrati da un altro tipo di cellule immunitarie chiamate macrofagi. I macrofagi aiutano i tumori a crescere bloccando l’ingresso delle cellule T nel tessuto tumorale, impedendo alle cellule T CAR e alle cellule T del paziente di distruggere le cellule tumorali.

Per affrontare questa immunosoppressione alla fonte, i ricercatori hanno progettato le cellule T per produrre un “recettore dell’antigene chimerico” (CAR) che riconosce una molecola sulla superficie dei macrofagi. Quando queste cellule CAR T incontravano un macrofago tumorale, la cellula CAR T si attivava e uccideva il macrofago tumorale.

Trattare topi con tumori ovarici, polmonari e pancreatici con queste cellule CAR-T mirate ai macrofagi ha ridotto il numero di macrofagi tumorali, ha ridotto i tumori e ne ha prolungato la sopravvivenza.

L'uccisione dei macrofagi tumorali ha permesso alle cellule T del topo di accedere alle cellule tumorali e ucciderle. I ricercatori hanno inoltre dimostrato che questa immunità antitumorale è determinata dal rilascio della citochina interferone gamma – una molecola coinvolta nella regolazione delle risposte infiammatorie – dalle cellule CAR-T.

Il nostro obiettivo originale era semplicemente quello di utilizzare le cellule T CAR per uccidere i macrofagi immunosoppressori, ma abbiamo scoperto che aumentano anche l’immunità tumorale rilasciando questa potente molecola immunosoppressore. È stato un doppio smacco da quel singolo trattamento.

Brian Brown, PhD, autore senior, direttore dell'Icahn Genomics Institute e vicedirettore del Marc and Jennifer Lipschultz Precision Immunology Institute (PrIISM) a Icahn Mount Sinai

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Spostare l’attenzione dei CAR dalle cellule tumorali ai macrofagi tumorali risolve potenzialmente un altro importante ostacolo all’eliminazione efficace dei tumori solidi con le cellule T CAR. Sono pochissime le proteine ​​che si trovano esclusivamente sulle cellule tumorali e non sui tessuti sani e che possono essere utilizzate per attaccare direttamente le cellule tumorali nei tumori solidi senza danneggiare i tessuti sani.

I macrofagi che sopprimono l’immunità presenti nei tumori sono molto simili tra i diversi tumori e sono molto diversi dai macrofagi nei tessuti sani. Ciò ha portato all’interesse per gli agenti che riducono i macrofagi per la terapia del cancro, ma gli approcci sviluppati fino ad oggi hanno avuto un successo limitato negli studi clinici.

"I nostri studi molecolari sui tumori umani hanno dimostrato che sottoinsiemi di macrofagi sono presenti nei tumori umani piuttosto che nei tessuti normali e sono simili tra tumori e pazienti. Quindi le cellule CAR-T mirate ai macrofagi potrebbero essere un modo ampio per colpire diversi tipi di tumori solidi e migliorare l'immunoterapia", ha affermato Miriam Merad, MD, PhD, coautrice dello studio e direttrice del PrIISM.

Successivamente, i ricercatori stanno lavorando su CAR specifici dei macrofagi tumorali, generando versioni umanizzate delle istruzioni genetiche in modo che possano essere introdotte nelle cellule T dei pazienti affetti da cancro.

Fonte:

Sistema sanitario del Monte Sinai

Riferimento:

Sánchez-Paulete, AR, et al. (2022) Il targeting dei macrofagi con cellule CAR-T ritarda la progressione del tumore solido e migliora l'immunità antitumorale. Ricerca immunologica sul cancro. doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-21-1075.

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