Nieuwe benadering van immunotherapie veroorzaakt een robuuste antitumorale immuunrespons in preklinische modellen

Nieuwe benadering van immunotherapie veroorzaakt een robuuste antitumorale immuunrespons in preklinische modellen

Een nieuwe benadering van kankerimmunotherapie waarbij het ene type immuuncel wordt gebruikt om een ​​ander type immuuncel te doden in plaats van de kanker rechtstreeks aan te vallen. veroorzaakt een robuuste anti-tumor immuunrespons die eierstok-, long- en pancreastumoren doet krimpen in preklinische ziektemodellen, volgens onderzoekers van de Icahn School of Medicine op Mount Sinai in New York. De resultaten zijn op 11 oktober 2022 gepubliceerd in het tijdschrift Cancer Immunology Research [ https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-21-1075 ].

De studie omvatte een variant op een vorm van therapie waarbij gebruik wordt gemaakt van immuuncellen die bekend staan ​​als CAR-T-cellen. CAR-T-cellen die momenteel klinisch worden gebruikt, zijn ontworpen om kankercellen direct te herkennen en hebben met succes verschillende vormen van bloedkanker behandeld. Er zijn echter uitdagingen geweest die het effectieve gebruik ervan bij veel solide tumoren in de weg staan.

De meeste solide tumoren worden zwaar geïnfiltreerd door een ander type immuuncel, macrofagen genaamd. Macrofagen helpen tumoren groeien door de toegang van T-cellen tot het tumorweefsel te blokkeren, waardoor wordt voorkomen dat CAR T-cellen en de eigen T-cellen van de patiënt de kankercellen vernietigen.

Om deze immuunsuppressie bij de bron aan te pakken, hebben onderzoekers T-cellen zo ontwikkeld dat ze een ‘chimere antigeenreceptor’ (CAR) produceren die een molecuul op het oppervlak van macrofagen herkent. Wanneer deze CAR T-cellen een tumormacrofaag tegenkwamen, werd de CAR T-cel geactiveerd en doodde de tumormacrofaag.

Het behandelen van muizen met eierstok-, long- en pancreastumoren met deze op macrofagen gerichte CAR-T-cellen verminderde het aantal tumormacrofagen, kromp de tumoren en verlengde hun overleving.

Door tumormacrofagen te doden, konden de eigen T-cellen van de muis toegang krijgen tot de kankercellen en deze doden. De onderzoekers toonden verder aan dat deze antitumorimmuniteit wordt aangedreven door de afgifte van het cytokine interferon-gamma – een molecuul dat betrokken is bij het reguleren van ontstekingsreacties – uit de CAR-T-cellen.

Ons oorspronkelijke doel was alleen maar om de CAR T-cellen te gebruiken om de immunosuppressieve macrofagen te doden, maar we ontdekten dat ze ook de tumorimmuniteit versterken door dit krachtige immuunversterkende molecuul vrij te geven. Het was een dubbele klap van die ene behandeling.”

Brian Brown, PhD, senior auteur, directeur van het Icahn Genomics Institute en adjunct-directeur van het Marc en Jennifer Lipschultz Precision Immunology Institute (PrIISM) op Icahn Mount Sinai

Genetica en genomica eBook

Compilatie van de beste interviews, artikelen en nieuws van het afgelopen jaar. Download vandaag nog een exemplaar

Het verschuiven van de focus van CARs van kankercellen naar tumormacrofagen pakt mogelijk een ander belangrijk obstakel aan voor de succesvolle eliminatie van solide tumoren met CAR T-cellen. Er zijn maar heel weinig eiwitten die uitsluitend op kankercellen worden aangetroffen en niet op gezond weefsel en die kunnen worden gebruikt om kankercellen in solide tumoren rechtstreeks aan te vallen zonder gezond weefsel te beschadigen.

De immuniteitsonderdrukkende macrofagen die in tumoren worden aangetroffen, lijken bij verschillende vormen van kanker sterk op elkaar en verschillen sterk van macrofagen in gezond weefsel. Dit heeft geleid tot interesse in middelen die macrofagen afbreken voor kankertherapie, maar de tot nu toe ontwikkelde benaderingen hebben beperkt succes gehad in klinische onderzoeken.

"Onze moleculaire studies bij menselijke tumoren hebben aangetoond dat subsets van macrofagen aanwezig zijn in menselijke tumoren in plaats van in normale weefsels en vergelijkbaar zijn tussen tumoren en patiënten. Op macrofagen gerichte CAR-T-cellen kunnen dus een brede manier zijn om verschillende soorten solide tumoren te targeten en de immunotherapie te verbeteren", zegt Miriam Merad, MD, PhD, co-auteur van de studie en directeur van PrIISM.

Vervolgens werken de onderzoekers aan tumormacrofaag-specifieke CAR, waarbij gehumaniseerde versies van de genetische instructies worden gegenereerd, zodat deze kunnen worden geïntroduceerd in de eigen T-cellen van kankerpatiënten.

Bron:

Mount Sinaï-gezondheidssysteem

Referentie:

Sánchez-Paulete, AR, et al. (2022) Het richten op macrofagen met CAR-T-cellen vertraagt ​​de progressie van solide tumoren en verbetert de antitumorimmuniteit. Immunologisch onderzoek naar kanker. doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-21-1075.

.