Ny tilnærming til immunterapi provoserer en robust anti-tumor immunrespons i prekliniske modeller

Ny tilnærming til immunterapi provoserer en robust anti-tumor immunrespons i prekliniske modeller

En ny tilnærming til kreftimmunterapi som bruker en type immuncelle til å drepe en annen i stedet for å angripe kreften direkte. provoserer en robust anti-tumor immunrespons som krymper eggstokk-, lunge- og bukspyttkjertelsvulster i prekliniske sykdomsmodeller, ifølge forskere ved Icahn School of Medicine ved Mount Sinai i New York. Resultatene ble publisert 11. oktober 2022 i tidsskriftet Cancer Immunology Research [ https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-21-1075 ].

Studien involverte en vri på en form for terapi som bruker immunceller kjent som CAR-T-celler. CAR-T-celler som for tiden er i klinisk bruk, er konstruert for å gjenkjenne kreftceller direkte og har med suksess behandlet flere blodkreftformer. Imidlertid har det vært utfordringer som forhindrer effektiv bruk i mange solide svulster.

De fleste solide svulster er kraftig infiltrert av en annen type immuncelle kalt makrofager. Makrofager hjelper svulster til å vokse ved å blokkere T-cellers inntreden i tumorvev, noe som hindrer CAR T-celler og pasientens egne T-celler fra å ødelegge kreftcellene.

For å adressere denne immunsuppresjonen ved kilden, konstruerte forskere T-celler for å produsere en "kimær antigenreseptor" (CAR) som gjenkjenner et molekyl på overflaten av makrofager. Når disse CAR T-cellene møtte en tumormakrofag, ble CAR T-cellen aktivert og drepte tumormakrofagen.

Behandling av mus med ovarie-, lunge- og bukspyttkjertelsvulster med disse makrofagmålrettede CAR-T-cellene reduserte antallet svulstmakrofager, krympet svulstene og forlenget deres overlevelse.

Å drepe tumormakrofager tillot musens egne T-celler å få tilgang til kreftcellene og drepe dem. Forskerne viste videre at denne antitumorimmuniteten er drevet av frigjøringen av cytokinet interferon-gamma - et molekyl som er involvert i å regulere inflammatoriske responser - fra CAR-T-cellene.

Vårt opprinnelige mål var bare å bruke CAR T-cellene til å drepe de immunsuppressive makrofagene, men vi oppdaget at de også øker tumorimmuniteten ved å frigjøre dette kraftige immunforsterkende molekylet. Det var en dobbel sjang fra den enkeltbehandlingen.»

Brian Brown, PhD, seniorforfatter, direktør for Icahn Genomics Institute og nestleder for Marc og Jennifer Lipschultz Precision Immunology Institute (PrIISM) ved Icahn Mount Sinai

Genetikk og genomikk e-bok

Sammenstilling av de beste intervjuene, artikler og nyheter fra det siste året. Last ned en kopi i dag

Å skifte fokus for CARer fra kreftceller til tumormakrofager adresserer potensielt en annen viktig hindring for vellykket eliminering av solide svulster med CAR T-celler. Det er svært få proteiner som utelukkende finnes på kreftceller og ikke på sunt vev og kan brukes til å direkte angripe kreftceller i solide svulster uten å skade sunt vev.

De immunitetsdempende makrofagene som finnes i svulster er svært like på tvers av forskjellige kreftformer og er svært forskjellige fra makrofager i sunt vev. Dette har ført til interesse for makrofagreduserende midler for kreftbehandling, men tilnærminger utviklet til dags dato har hatt begrenset suksess i kliniske studier.

"Våre molekylære studier i humane svulster har vist at makrofagundergrupper er tilstede i humane svulster i stedet for normalt vev og er like mellom svulster og pasienter. Så makrofagmålrettede CAR-T-celler kan være en bred måte å målrette mot ulike typer solide svulster og forbedre immunterapi," sa Miriam Merad, MD, PhD, medforfatter av studien og direktør for PrIISM.

Deretter jobber forskerne med tumormakrofagspesifikk CAR, og genererer humaniserte versjoner av de genetiske instruksjonene slik at de kan introduseres i kreftpasienters egne T-celler.

Kilde:

Mount Sinai helsesystem

Referanse:

Sánchez-Paulete, AR, et al. (2022) Målretting mot makrofager med CAR-T-celler forsinker solid tumorprogresjon og forbedrer antitumorimmunitet. Kreftimmunologisk forskning. doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-21-1075.

.