Nova abordagem à imunoterapia provoca uma resposta imune antitumoral robusta em modelos pré-clínicos

Nova abordagem à imunoterapia provoca uma resposta imune antitumoral robusta em modelos pré-clínicos

Uma nova abordagem à imunoterapia contra o cancro que utiliza um tipo de célula imunitária para matar outra, em vez de atacar diretamente o cancro. provoca uma resposta imune antitumoral robusta que reduz os tumores ovarianos, pulmonares e pancreáticos em modelos de doenças pré-clínicas, de acordo com pesquisadores da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai, em Nova York. Os resultados foram publicados em 11 de outubro de 2022 na revista Cancer Immunology Research [ https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-21-1075 ].

O estudo envolveu uma reviravolta em uma forma de terapia que utiliza células do sistema imunológico conhecidas como células CAR-T. As células CAR-T atualmente em uso clínico são projetadas para reconhecer diretamente as células cancerígenas e trataram com sucesso vários tipos de câncer no sangue. No entanto, tem havido desafios que impedem a sua utilização eficaz em muitos tumores sólidos.

A maioria dos tumores sólidos é fortemente infiltrada por outro tipo de célula imunológica chamada macrófagos. Os macrófagos ajudam os tumores a crescer, bloqueando a entrada das células T no tecido tumoral, o que evita que as células T CAR e as células T do próprio paciente destruam as células cancerígenas.

Para abordar esta imunossupressão na fonte, os investigadores projetaram células T para produzir um “receptor de antigénio quimérico” (CAR) que reconhece uma molécula na superfície dos macrófagos. Quando essas células CAR T encontraram um macrófago tumoral, a célula CAR T foi ativada e matou o macrófago tumoral.

O tratamento de camundongos com tumores de ovário, pulmão e pâncreas com essas células CAR-T direcionadas a macrófagos reduziu o número de macrófagos tumorais, reduziu os tumores e prolongou sua sobrevivência.

Matar macrófagos tumorais permitiu que as próprias células T do rato acessassem as células cancerígenas e as matassem. Os investigadores mostraram ainda que esta imunidade antitumoral é impulsionada pela libertação da citocina interferão-gama – uma molécula envolvida na regulação das respostas inflamatórias – das células CAR-T.

Nosso objetivo original era apenas usar as células CAR T para matar os macrófagos imunossupressores, mas descobrimos que elas também aumentam a imunidade tumoral ao liberar essa poderosa molécula de reforço imunológico. Foi um golpe duplo daquele único tratamento.”

Brian Brown, PhD, autor sênior, diretor do Icahn Genomics Institute e vice-diretor do Marc and Jennifer Lipschultz Precision Immunology Institute (PrIISM) em Icahn Mount Sinai

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Mudar o foco dos CARs das células cancerígenas para os macrófagos tumorais aborda potencialmente outro obstáculo importante para a eliminação bem-sucedida de tumores sólidos com células T CAR. Existem muito poucas proteínas que são encontradas exclusivamente em células cancerígenas e não em tecidos saudáveis ​​e podem ser usadas para atacar diretamente as células cancerígenas em tumores sólidos sem danificar o tecido saudável.

Os macrófagos supressores de imunidade encontrados em tumores são muito semelhantes em diferentes tipos de câncer e são muito diferentes dos macrófagos em tecidos saudáveis. Isto levou ao interesse em agentes depletores de macrófagos para a terapia do câncer, mas as abordagens desenvolvidas até o momento tiveram sucesso limitado em ensaios clínicos.

“Nossos estudos moleculares em tumores humanos mostraram que subconjuntos de macrófagos estão presentes em tumores humanos, e não em tecidos normais, e são semelhantes entre tumores e pacientes. Portanto, as células CAR-T direcionadas a macrófagos podem ser uma forma ampla de atingir diferentes tipos de tumores sólidos e melhorar a imunoterapia”, disse Miriam Merad, MD, PhD, coautora do estudo e diretora do PrIISM.

Em seguida, os pesquisadores estão trabalhando em CAR específicos para macrófagos tumorais, gerando versões humanizadas das instruções genéticas para que possam ser introduzidas nas células T dos próprios pacientes com câncer.

Fonte:

Sistema de Saúde Monte Sinai

Referência:

Sánchez-Paulete, AR, et al. (2022) Direcionar macrófagos com células CAR-T atrasa a progressão do tumor sólido e melhora a imunidade antitumoral. Pesquisa em imunologia do câncer. doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-21-1075.

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