Nov pristop k imunoterapiji izzove močan protitumorski imunski odziv v predkliničnih modelih

Nov pristop k imunoterapiji izzove močan protitumorski imunski odziv v predkliničnih modelih

Nov pristop k imunoterapiji raka, ki uporablja eno vrsto imunske celice, da ubije drugo, namesto da bi neposredno napadel raka. izzove močan protitumorski imunski odziv, ki zmanjša tumorje jajčnikov, pljuč in trebušne slinavke v predkliničnih modelih bolezni, trdijo raziskovalci na Medicinski fakulteti Icahn na Mount Sinai v New Yorku. Rezultati so bili objavljeni 11. oktobra 2022 v reviji Cancer Immunology Research [ https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-21-1075 ].

Študija je vključevala preobrat v obliki terapije, ki uporablja imunske celice, znane kot celice CAR-T. Celice CAR-T, ki so trenutno v klinični uporabi, so zasnovane za neposredno prepoznavanje rakavih celic in so uspešno zdravile več krvnih rakov. Vendar obstajajo izzivi, ki preprečujejo njihovo učinkovito uporabo pri številnih solidnih tumorjih.

Večina solidnih tumorjev je močno infiltrirana z drugo vrsto imunskih celic, imenovanih makrofagi. Makrofagi pomagajo pri rasti tumorjev tako, da blokirajo vstop T-celic v tumorsko tkivo, kar preprečuje T-celicam CAR in pacientovim lastnim T-celicam uničenje rakavih celic.

Da bi odpravili to imunosupresijo pri izvoru, so raziskovalci izdelali celice T za proizvodnjo "himernega antigenskega receptorja" (CAR), ki prepozna molekulo na površini makrofagov. Ko so te celice CAR T naletele na tumorski makrofag, se je celica CAR T aktivirala in uničila tumorski makrofag.

Zdravljenje miši s tumorji jajčnikov, pljuč in trebušne slinavke s temi celicami CAR-T, ki ciljajo na makrofage, je zmanjšalo število tumorskih makrofagov, zmanjšalo tumorje in podaljšalo njihovo preživetje.

Ubijanje tumorskih makrofagov je mišjim lastnim celicam T omogočilo dostop do rakavih celic in jih ubilo. Raziskovalci so nadalje pokazali, da to protitumorsko imunost poganja sproščanje citokina interferon-gama – molekule, ki sodeluje pri uravnavanju vnetnih odzivov – iz celic CAR-T.

Naš prvotni cilj je bil le uporabiti celice CAR T za uničenje imunosupresivnih makrofagov, vendar smo odkrili, da krepijo tudi imunost na tumor s sproščanjem te močne molekule za krepitev imunskega sistema. To enkratno zdravljenje je povzročilo dvojni udarec.”

Brian Brown, dr., višji avtor, direktor Icahn Genomics Institute in namestnik direktorja Marc and Jennifer Lipschultz Precision Immunology Institute (PrIISM) na Icahn Mount Sinai

E-knjiga o genetiki in genomiki

Zbirka najboljših intervjujev, člankov in novic zadnjega leta. Prenesite kopijo še danes

Premik fokusa CAR z rakavih celic na tumorske makrofage potencialno obravnava še eno pomembno oviro za uspešno eliminacijo solidnih tumorjev s T celicami CAR. Obstaja zelo malo beljakovin, ki jih najdemo izključno na rakavih celicah in ne na zdravem tkivu in jih je mogoče uporabiti za neposreden napad na rakave celice v solidnih tumorjih, ne da bi poškodovali zdravo tkivo.

Makrofagi, ki zavirajo imunost, najdeni v tumorjih, so zelo podobni pri različnih vrstah raka in se zelo razlikujejo od makrofagov v zdravem tkivu. To je privedlo do zanimanja za sredstva, ki izčrpavajo makrofage, za zdravljenje raka, vendar so imeli pristopi, razviti do danes, omejen uspeh v kliničnih preskušanjih.

"Naše molekularne študije človeških tumorjev so pokazale, da so podskupine makrofagov prisotne v človeških tumorjih in ne v normalnih tkivih ter so podobne med tumorji in pacienti. Torej bi lahko bile celice CAR-T, usmerjene na makrofage, širok način za ciljanje na različne vrste solidnih tumorjev in izboljšanje imunoterapije," je povedala dr. Miriam Merad, soavtorica študije in direktorica PrIISM.

Nato raziskovalci delajo na CAR, specifičnem za tumorske makrofage, in ustvarjajo humanizirane različice genetskih navodil, tako da jih je mogoče vnesti v T-celice bolnikov z rakom.

Vir:

Zdravstveni sistem Mount Sinai

Referenca:

Sánchez-Paulete, AR, et al. (2022) Usmerjanje makrofagov s celicami CAR-T upočasni napredovanje solidnega tumorja in izboljša protitumorsko imunost. Imunološke raziskave raka. doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-21-1075.

.