Undersøgelse kaster lys over, hvordan smerteneuroner beskytter tarmene mod skader

Undersøgelse kaster lys over, hvordan smerteneuroner beskytter tarmene mod skader

Smerte har længe været anerkendt som et af evolutionens mest pålidelige værktøjer til at opdage tilstedeværelsen af ​​skader og signalere, at noget er galt -; et advarselssystem, der fortæller os at stoppe op og være opmærksomme på vores kroppe.

Men hvad nu hvis smerte er mere end blot en alarmklokke? Hvad hvis smerte i sig selv er en form for beskyttelse?

En ny undersøgelse ledet af forskere ved Harvard Medical School antyder, at dette meget vel kan være tilfældet hos mus.

Undersøgelsen, der blev offentliggjort den 14. oktober i Cell, viser, at smerteneuroner i musetarmen regulerer tilstedeværelsen af ​​beskyttende slim under normale forhold og stimulerer tarmcellerne til at frigive mere slim under inflammatoriske tilstande.

Værket beskriver trinene i en kompleks signaleringskaskade, som viser, at smerteneuroner er i direkte udveksling med slimholdige tarmceller, de såkaldte bægerceller.

Det viser sig, at smerte kan beskytte os på en mere direkte måde end dens klassiske rolle med at opdage potentielle skader og sende signaler til hjernen. Vores arbejde viser, hvordan smerteoverførende nerver i tarmen kommunikerer med nærliggende epitelceller, der beklæder tarmen. Det betyder, at nervesystemet spiller en vigtig rolle i tarmen, der rækker ud over blot at få dig til at føle dig utilpas, og at det spiller en nøglerolle i at opretholde tarmbarrieren og en beskyttende mekanisme mod betændelse."

Isaac Chiu, Study Senior Investigator, lektor i immunbiologi, Blavatnik Institute ved HMS

En direkte samtale

Vores tarme og luftveje er fyldt med bægerceller. Bægerceller, opkaldt efter deres koplignende udseende, indeholder gel-lignende slim lavet af proteiner og sukkerarter, der fungerer som et beskyttende lag, der beskytter overfladen af ​​organer mod slid og beskadigelse. Den nye forskning fandt, at bægerceller i tarmen frigiver beskyttende slim, når de udløses af direkte interaktion med smertefølende neuroner i tarmen.

I en række eksperimenter observerede forskere, at mus, der mangler smerteneuroner, producerede mindre beskyttende slim og havde ændringer i deres tarmmikrobielle sammensætning -; en ubalance mellem gavnlige og skadelige mikrober, kendt som dysbiose.

For at afklare, hvordan denne beskyttende krydstale opstår, analyserede forskerne opførselen af ​​bægerceller i nærvær og fravær af smerteneuroner.

De fandt ud af, at overfladerne på bægerceller indeholder en type receptor kaldet RAMP1, som sikrer, at cellerne kan reagere på nabosmerte-neuroner, der aktiveres af diæt- og mikrobielle signaler samt mekanisk tryk, kemisk irritation eller drastiske ændringer i temperatur.

Forsøgene viste yderligere, at disse receptorer er forbundet med et kemikalie kaldet CGRP, som frigives af nærliggende smerteneuroner, når neuronerne stimuleres. Forskerne fandt ud af, at disse RAMP1-receptorer også er til stede i menneske- og musebægerceller, hvilket gør dem lydhøre over for smertesignaler.

Eksperimenter viste yderligere, at tilstedeværelsen af ​​visse tarmmikrober aktiverede frigivelsen af ​​CGRP for at opretholde tarmhomeostase.

"Dette fund fortæller os, at disse nerver udløses ikke kun af akut betændelse, men også i begyndelsen," sagde Chiu. "Bare det at have normale tarmmikrober omkring ser ud til at kildre nerverne og få bægercellerne til at frigive slim."

Genetik og genomik e-bog

Samling af de bedste interviews, artikler og nyheder fra det sidste år. Download en kopi i dag

Denne feedback-loop, sagde Chiu, sikrer, at mikrober sender signaler til neuroner, neuroner regulerer slim, og slim holder tarmmikrober sunde.

Udover mikrobiel tilstedeværelse spillede ernæringsfaktorer også en rolle i aktiveringen af ​​smertereceptorer, viste undersøgelsen. Da forskere gav mus capsaicin, hovedingrediensen i chilipeber, kendt for sin evne til at fremkalde intense, akutte smerter, blev musenes smerteneuroner hurtigt aktiveret, hvilket fik bægerceller til at frigive rigelige mængder af beskyttende slim.

I modsætning hertil var mus, der manglede enten smerteneuroner eller bægercellereceptorer for CGRP, mere modtagelige for colitis, en form for tarmbetændelse. Fundet kunne forklare, hvorfor mennesker med tarmdysbiose er mere modtagelige for colitis.

Da forskerne administrerede smertesignalerende CGRP til dyr, der manglede smerteneuroner, oplevede musene en hurtig forbedring af slimproduktionen. Behandlingen beskyttede mus mod colitis selv i fravær af smerteneuroner.

Fundet viser, at CGRP er en vigtig udløser af den signaleringskaskade, der fører til udskillelse af beskyttende slim.

"Smerte er et almindeligt symptom på kroniske inflammatoriske sygdomme i tarmen, såsom colitis, men vores undersøgelse viser, at akutte smerter også spiller en direkte beskyttende rolle," sagde studiets hovedforfatter Daping Yang, en postdoc-forsker ved Chiu Lab.

En mulig ulempe ved smerteundertrykkelse

Holdets eksperimenter viste, at mus, der manglede smertereceptorer, også led værre skade af colitis, end den forekom.

I betragtning af at smertestillende midler almindeligvis bruges til at behandle patienter med colitis, kan det være vigtigt at overveje de potentielle negative konsekvenser af smerteblokering, sagde forskerne.

"Hos mennesker med tarmbetændelse er smerte et af hovedsymptomerne, så man kan tro, at vi ønsker at behandle og blokere smerten for at lindre lidelsen," sagde Chiu. "Men noget af dette smertesignal kan være direkte beskyttende som en neural refleks, hvilket rejser vigtige spørgsmål om, hvordan man omhyggeligt håndterer smerte, så det ikke fører til anden skade."

Derudover kan en klasse af almindelige migrænelægemidler, der undertrykker sekretion af CGRP, beskadige tarmbarrierevæv ved at forstyrre denne beskyttende smertesignalering, sagde forskerne.

"I betragtning af at CGRP er en mediator af bægercellefunktion og slimproduktion, hvad sker der, hvis vi kronisk blokerer denne beskyttelsesmekanisme hos mennesker med migræne, og hvis de tager disse medikamenter på længere sigt?" sagde Chiu. "Vil stofferne påvirke folks slimhinder og mikrobiomer?"

Bægerceller har flere andre funktioner i tarmen. De giver en passage for antigener -; Proteiner fundet på vira og bakterier, der udløser kroppens beskyttende immunrespons -; og de producerer antimikrobielle kemikalier, der beskytter tarmen mod patogener.

"Et spørgsmål, der opstår fra vores nuværende arbejde, er, om smertefibre også regulerer disse andre funktioner af bægerceller," sagde Yang.

En anden undersøgelseslinje, tilføjede Yang, ville være at undersøge forstyrrelser i CGRP-signalvejen og afgøre, om dysfunktion spiller en rolle hos patienter med en genetisk disposition for inflammatorisk tarmsygdom.

Kilde:

Harvard Medical School

Reference:

Yang, D., et al. (2022) Nociceptorneuroner kontrollerer bægerceller via en CGRP-RAMP1-akse for at drive slimproduktion og tarmbarrierebeskyttelse. Celle. doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.024.

.