Uuring selgitab, kuidas valuneuronid kaitsevad soolestikku kahjustuste eest

Uuring selgitab, kuidas valuneuronid kaitsevad soolestikku kahjustuste eest

Valu on pikka aega peetud üheks evolutsiooni kõige usaldusväärsemaks vahendiks kahjustuste tuvastamiseks ja signaali andmiseks, et midagi on valesti -; hoiatussüsteem, mis käsib meil peatuda ja pöörata tähelepanu oma kehale.

Aga mis siis, kui valu on midagi enamat kui lihtsalt häirekell? Mis siis, kui valu ise on kaitsevorm?

Harvardi meditsiinikooli teadlaste juhitud uus uuring viitab sellele, et see võib nii olla ka hiirte puhul.

Uuring, mis avaldati 14. oktoobril ajakirjas Cell, näitab, et hiire soolestiku valuneuronid reguleerivad normaalsetes tingimustes kaitsva lima olemasolu ja stimuleerivad soolerakke vabastama põletikuliste seisundite ajal rohkem lima.

Töös kirjeldatakse kompleksse signalisatsioonikaskaadi etappe, mis näitavad, et valuneuronid on otseses vahetuses lima sisaldavate soolerakkude ehk nn pokaalrakkudega.

Selgub, et valu võib meid kaitsta otsesemalt kui selle klassikaline roll võimalike kahjustuste tuvastamisel ja ajule signaalide saatmisel. Meie töö näitab, kuidas valu edastavad närvid soolestikus suhtlevad lähedal asuvate epiteelirakkudega, mis vooderdavad soolestikku. See tähendab, et närvisüsteem mängib soolestikus olulist rolli, mis ei piirdu lihtsalt ebamugavustunde tekitamisega, ning et see mängib võtmerolli soolebarjääri ja põletikuvastase kaitsemehhanismi säilitamisel.

Isaac Chiu, uuringu vanemteadur, immunobioloogia dotsent, HMS-i Blavatniku instituut

Otsene vestlus

Meie sooled ja hingamisteed on täis pokaalrakke. Pokaalrakud, mis on saanud nime oma tassitaolise välimuse järgi, sisaldavad valkudest ja suhkrutest koosnevat geelitaolist lima, mis toimib kaitsekihina, mis kaitseb elundite pinda hõõrdumise ja kahjustuste eest. Uued uuringud näitasid, et soolestikus olevad pokaalrakud vabastavad kaitsva lima, kui selle käivitab otsene interaktsioon soolestiku valutundlike neuronitega.

Mitmetes katsetes täheldasid teadlased, et hiired, kellel puudusid valuneuronid, tekitasid vähem kaitsvat lima ja muutusid nende soolestiku mikroobide koostises –; kasulike ja kahjulike mikroobide vaheline tasakaalustamatus, mida nimetatakse düsbioosiks.

Et selgitada, kuidas see kaitsev läbirääkimine toimub, analüüsisid teadlased pokaalrakkude käitumist valuneuronite juuresolekul ja puudumisel.

Nad leidsid, et pokaalrakkude pinnad sisaldavad teatud tüüpi retseptorit nimega RAMP1, mis tagab, et rakud suudavad reageerida naabruses asuvatele valuneuronitele, mida aktiveerivad toitumis- ja mikroobsed signaalid, aga ka mehaaniline rõhk, keemiline ärritus või drastilised temperatuurimuutused.

Katsed näitasid lisaks, et need retseptorid on seotud kemikaaliga, mida nimetatakse CGRP-ks, mis vabaneb lähedalasuvate valuneuronite poolt, kui neuroneid stimuleeritakse. Teadlased leidsid, et need RAMP1 retseptorid esinevad ka inimese ja hiire pokaalrakkudes, muutes need valusignaalidele reageerivaks.

Lisaks näitasid katsed, et teatud soolestiku mikroobide olemasolu aktiveeris CGRP vabanemise, et säilitada soolestiku homöostaas.

"See leid ütleb meile, et neid närve ei käivita mitte ainult äge põletik, vaid ka alguses," ütles Chiu. "Tundub, et normaalsete soolestiku mikroobide olemasolu ümberringi kõditab närve ja paneb pokaalrakud lima eraldama."

Geneetika ja genoomika e-raamat

Eelmise aasta tippintervjuude, artiklite ja uudiste koostamine. Laadige koopia alla juba täna

Chiu sõnul tagab see tagasisideahel, et mikroobid saadavad neuronitele signaale, neuronid reguleerivad lima ja lima hoiab soolestiku mikroobid tervena.

Lisaks mikroobide olemasolule mängisid valuretseptorite aktiveerimisel rolli ka toitumistegurid, näitas uuring. Kui teadlased andsid hiirtele kapsaitsiini, mis on tšillipipra põhikoostisosa, mis on tuntud oma võime tõttu esile kutsuda tugevat ägedat valu, aktiveerusid kiiresti hiirte valuneuronid, mis põhjustas pokaalrakkudel suures koguses kaitsvat lima.

Seevastu hiired, kellel puudusid CGRP valuneuronid või pokaalrakkude retseptorid, olid vastuvõtlikumad koliidile, mis on soolepõletiku vorm. See leid võib selgitada, miks soole düsbioosiga inimesed on koliidile vastuvõtlikumad.

Kui teadlased manustasid valu neuroniteta loomadele valusignaali andvat CGRP-d, paranes hiirte lima tootmine kiiresti. Ravi kaitses hiiri koliidi eest isegi valuneuronite puudumisel.

Leid näitab, et CGRP on signaalikaskaadi oluline käivitaja, mis viib kaitsva lima sekretsioonini.

"Valu on krooniliste põletikuliste soolehaiguste, nagu koliit, tavaline sümptom, kuid meie uuring näitab, et akuutsel valul on ka otsene kaitseroll," ütles uuringu juhtiv autor Daping Yang, Chiu Labi järeldoktor.

Valu summutamise võimalik puudus

Töörühma katsed näitasid, et hiired, kellel puudusid valuretseptorid, kannatasid koliidi tõttu halvemini, kui see juhtus.

Arvestades, et koliidiga patsientide raviks kasutatakse tavaliselt valuvaigisteid, võib teadlaste sõnul olla oluline arvestada valu blokeerimise võimalike kahjulike tagajärgedega.

"Soolepõletikuga inimestel on valu üks peamisi sümptomeid, seega võib arvata, et tahame valu leevendamiseks ravida ja blokeerida," ütles Chiu. "Kuid osa sellest valusignaalist võib olla närvirefleksina otseselt kaitsev, tekitades olulisi küsimusi selle kohta, kuidas valu hoolikalt juhtida, et see ei põhjustaks muid kahjustusi."

Lisaks võib teadlaste sõnul kahjustada CGRP sekretsiooni pärssivate migreeniravimite klass soolebarjääri kudet, häirides seda kaitsvat valusignaali.

"Arvestades, et CGRP on pokaalrakkude funktsiooni ja lima tootmise vahendaja, mis juhtub siis, kui me blokeerime selle kaitsemehhanismi krooniliselt migreeni põdevatel inimestel ja kui nad võtavad neid ravimeid pikaajaliselt?" ütles Chiu. "Kas ravimid mõjutavad inimeste limaskesti ja mikrobiome?"

Pokaalrakkudel on soolestikus mitmeid muid funktsioone. Nad pakuvad läbipääsu antigeenidele -; Viirustel ja bakteritel leiduvad valgud, mis käivitavad organismi kaitsva immuunvastuse -; ja nad toodavad antimikroobseid kemikaale, mis kaitsevad soolestikku patogeenide eest.

"Üks küsimus, mis meie praegusest tööst tuleneb, on see, kas valukiud reguleerivad ka neid muid pokaalrakkude funktsioone," ütles Yang.

Veel üks uurimissuund, lisas Yang, oleks uurida CGRP signaaliraja häireid ja teha kindlaks, kas düsfunktsioon mängib rolli patsientidel, kellel on geneetiline eelsoodumus põletikulisele soolehaigusele.

Allikas:

Harvardi meditsiinikool

Viide:

Yang, D. et al. (2022) Notsitseptorneuronid juhivad pokaalrakke CGRP-RAMP1 telje kaudu, et juhtida lima tootmist ja kaitsta soolebarjääri. Lahter. doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.024.

.