Lo studio fa luce su come i neuroni del dolore proteggono l’intestino dai danni

Lo studio fa luce su come i neuroni del dolore proteggono l’intestino dai danni

Il dolore è da tempo riconosciuto come uno degli strumenti più affidabili dell'evoluzione per rilevare la presenza di danni e segnalare che qualcosa non va; un sistema di allarme che ci dice di fermarci e prestare attenzione al nostro corpo.

Ma cosa succederebbe se il dolore fosse più di un semplice campanello d’allarme? E se il dolore stesso fosse una forma di protezione?

Un nuovo studio condotto da ricercatori della Harvard Medical School suggerisce che questo potrebbe essere il caso nei topi.

Lo studio, pubblicato il 14 ottobre su Cell, mostra che i neuroni del dolore nell’intestino del topo regolano la presenza di muco protettivo in condizioni normali e stimolano le cellule intestinali a rilasciare più muco durante le condizioni infiammatorie.

Il lavoro descrive le fasi di una complessa cascata di segnali, che mostra che i neuroni del dolore sono in scambio diretto con le cellule intestinali contenenti muco, le cosiddette cellule caliciformi.

Si scopre che il dolore può proteggerci in modo più diretto rispetto al suo ruolo classico di rilevare potenziali danni e inviare segnali al cervello. Il nostro lavoro mostra come i nervi che trasmettono il dolore nell’intestino comunicano con le cellule epiteliali vicine che rivestono l’intestino. Ciò significa che il sistema nervoso svolge un ruolo importante nell’intestino che va oltre il semplice senso di disagio e che svolge un ruolo chiave nel mantenimento della barriera intestinale e di un meccanismo protettivo contro l’infiammazione”.

Isaac Chiu, ricercatore senior dello studio, professore associato di immunobiologia, Istituto Blavatnik presso HMS

Una conversazione diretta

Il nostro intestino e il tratto respiratorio sono disseminati di cellule caliciformi. Le cellule caliciformi, chiamate così per il loro aspetto a forma di coppa, contengono muco gelatinoso fatto di proteine ​​e zuccheri che agisce come uno strato protettivo che protegge la superficie degli organi da abrasioni e danni. La nuova ricerca ha scoperto che le cellule caliciformi nell’intestino rilasciano muco protettivo quando attivate dall’interazione diretta con i neuroni sensibili al dolore nell’intestino.

In una serie di esperimenti, i ricercatori hanno osservato che i topi privi di neuroni del dolore producevano muco meno protettivo e presentavano cambiamenti nella composizione microbica intestinale; uno squilibrio tra microbi benefici e dannosi, noto come disbiosi.

Per chiarire come avviene questa diafonia protettiva, i ricercatori hanno analizzato il comportamento delle cellule caliciformi in presenza e in assenza di neuroni del dolore.

Hanno scoperto che le superfici delle cellule caliciformi contengono un tipo di recettore chiamato RAMP1, che assicura che le cellule possano rispondere ai neuroni del dolore vicini che vengono attivati ​​da segnali alimentari e microbici, nonché da pressione meccanica, irritazione chimica o drastici cambiamenti di temperatura.

Gli esperimenti hanno inoltre dimostrato che questi recettori sono collegati a una sostanza chimica chiamata CGRP, che viene rilasciata dai neuroni del dolore vicini quando i neuroni vengono stimolati. I ricercatori hanno scoperto che questi recettori RAMP1 sono presenti anche nelle cellule caliciformi umane e di topo, rendendole reattive ai segnali del dolore.

Experimente zeigten ferner, dass das Vorhandensein bestimmter Darmmikroben die Freisetzung von CGRP aktivierte, um die Darmhomöostase aufrechtzuerhalten.

"Questa scoperta ci dice che questi nervi vengono attivati ​​non solo dall'infiammazione acuta, ma anche all'inizio", ha detto Chiu. "Il solo fatto di avere normali microbi intestinali in giro sembra solleticare i nervi e far sì che le cellule caliciformi rilascino muco."

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Diese Rückkopplungsschleife, sagte Chiu, stellt sicher, dass Mikroben Signale an Neuronen senden, Neuronen den Schleim regulieren und der Schleim die Darmmikroben gesund hält.

Oltre alla presenza microbica, lo studio ha dimostrato che anche i fattori nutrizionali hanno avuto un ruolo nell’attivazione dei recettori del dolore. Quando i ricercatori hanno somministrato ai topi la capsaicina, l'ingrediente principale del peperoncino noto per la sua capacità di indurre dolore intenso e acuto, i neuroni del dolore dei topi si sono attivati ​​rapidamente, provocando il rilascio di abbondanti quantità di muco protettivo da parte delle cellule caliciformi.

Al contrario, i topi privi di neuroni del dolore o di recettori delle cellule caliciformi per il CGRP erano più suscettibili alla colite, una forma di infiammazione intestinale. La scoperta potrebbe spiegare perché le persone con disbiosi intestinale sono più suscettibili alla colite.

Quando i ricercatori hanno somministrato CGRP che segnala il dolore ad animali privi di neuroni del dolore, i topi hanno sperimentato un rapido miglioramento nella produzione di muco. Il trattamento ha protetto i topi dalla colite anche in assenza di neuroni del dolore.

La scoperta mostra che il CGRP è un importante fattore scatenante della cascata di segnali che porta alla secrezione di muco protettivo.

"Il dolore è un sintomo comune delle malattie infiammatorie croniche dell'intestino come la colite, ma il nostro studio mostra che il dolore acuto svolge anche un ruolo protettivo diretto", ha affermato l'autore principale dello studio Daping Yang, ricercatore post-dottorato presso il Chiu Lab.

Un possibile svantaggio della soppressione del dolore

Gli esperimenti del team hanno dimostrato che anche i topi privi di recettori del dolore hanno subito danni peggiori a causa della colite di quanto non si siano verificati.

Dato che gli antidolorifici sono comunemente usati per trattare i pazienti con colite, potrebbe essere importante considerare le potenziali conseguenze avverse del blocco del dolore, hanno detto i ricercatori.

"Nelle persone con infiammazione intestinale, il dolore è uno dei sintomi principali, quindi si potrebbe pensare che si voglia trattare e bloccare il dolore per alleviare la sofferenza", ha detto Chiu. "Ma alcuni di questi segnali di dolore possono essere direttamente protettivi come un riflesso neurale, sollevando importanti domande su come gestire attentamente il dolore in modo che non porti ad altri danni."

Inoltre, una classe di comuni farmaci contro l’emicrania che sopprimono la secrezione di CGRP possono danneggiare il tessuto della barriera intestinale interrompendo questa segnalazione protettiva del dolore, hanno detto i ricercatori.

"Dato che il CGRP è un mediatore della funzione delle cellule caliciformi e della produzione di muco, cosa succede se blocchiamo cronicamente questo meccanismo protettivo nelle persone con emicrania e se assumono questi farmaci a lungo termine?" Ha detto Chiu. “I farmaci influenzeranno le mucose e i microbiomi delle persone?”

Le cellule caliciformi hanno molte altre funzioni nell'intestino. Forniscono un passaggio per gli antigeni -; Proteine ​​presenti su virus e batteri che attivano la risposta immunitaria protettiva del corpo -; e producono sostanze chimiche antimicrobiche che proteggono l’intestino dagli agenti patogeni.

"Una domanda che sorge dal nostro lavoro attuale è se le fibre del dolore regolano anche queste altre funzioni delle cellule caliciformi", ha detto Yang.

Un’altra linea di indagine, ha aggiunto Yang, sarebbe quella di esaminare le interruzioni nella via di segnalazione del CGRP e determinare se la disfunzione gioca un ruolo nei pazienti con predisposizione genetica alla malattia infiammatoria intestinale.

Fonte:

Scuola di medicina di Harvard

Riferimento:

Yang, D., et al. (2022) I neuroni nocicettori controllano le cellule caliciformi tramite un asse CGRP-RAMP1 per guidare la produzione di muco e la protezione della barriera intestinale. Cella. doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.024.

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