Studien belyser hvordan smertenevroner beskytter tarmene mot skade

Studien belyser hvordan smertenevroner beskytter tarmene mot skade

Smerte har lenge vært anerkjent som et av evolusjonens mest pålitelige verktøy for å oppdage tilstedeværelsen av skade og signalisere at noe er galt -; et varslingssystem som forteller oss å stoppe opp og ta hensyn til kroppene våre.

Men hva om smerte er mer enn bare en alarmklokke? Hva om smerte i seg selv er en form for beskyttelse?

En ny studie ledet av forskere ved Harvard Medical School antyder at dette godt kan være tilfelle hos mus.

Studien, publisert 14. oktober i Cell, viser at smerteneuroner i musetarmen regulerer tilstedeværelsen av beskyttende slim under normale forhold og stimulerer tarmcellene til å frigjøre mer slim under inflammatoriske tilstander.

Arbeidet beskriver trinnene i en kompleks signalkaskade, som viser at smerteneuroner er i direkte utveksling med slimholdige tarmceller, de såkalte begercellene.

Det viser seg at smerte kan beskytte oss på en mer direkte måte enn dens klassiske rolle med å oppdage potensiell skade og sende signaler til hjernen. Vårt arbeid viser hvordan smerteoverførende nerver i tarmen kommuniserer med nærliggende epitelceller som langs tarmen. Dette betyr at nervesystemet spiller en viktig rolle i tarmen som går utover bare å få deg til å føle deg ukomfortabel, og at det spiller en nøkkelrolle i å opprettholde tarmbarrieren og en beskyttende mekanisme mot betennelse."

Isaac Chiu, studiesenior, førsteamanuensis i immunbiologi, Blavatnik-instituttet ved HMS

En direkte samtale

Våre tarmer og luftveier er strødd med begerceller. Begerceller, oppkalt etter sitt kopplignende utseende, inneholder gel-lignende slim laget av proteiner og sukker som fungerer som et beskyttende lag som beskytter overflaten av organer mot slitasje og skade. Den nye forskningen fant at begerceller i tarmen frigjør beskyttende slim når de utløses av direkte interaksjon med smertefølende nevroner i tarmen.

I en serie eksperimenter observerte forskere at mus som mangler smertenevroner produserte mindre beskyttende slim og hadde endringer i deres tarmmikrobielle sammensetning -; en ubalanse mellom gunstige og skadelige mikrober, kjent som dysbiose.

For å avklare hvordan denne beskyttende krysstalen oppstår, analyserte forskerne oppførselen til begerceller i nærvær og fravær av smertenevroner.

De fant ut at overflatene til begerceller inneholder en type reseptor kalt RAMP1, som sikrer at cellene kan reagere på nærliggende smerteneuroner som aktiveres av diett- og mikrobielle signaler samt mekanisk trykk, kjemisk irritasjon eller drastiske endringer i temperaturen.

Eksperimentene viste videre at disse reseptorene er knyttet til et kjemikalie kalt CGRP, som frigjøres av nærliggende smertenevroner når nevronene stimuleres. Forskerne fant at disse RAMP1-reseptorene også er tilstede i menneske- og musebegerceller, noe som gjør dem responsive på smertesignaler.

Eksperimenter viste videre at tilstedeværelsen av visse tarmmikrober aktiverte frigjøringen av CGRP for å opprettholde tarmens homeostase.

"Dette funnet forteller oss at disse nervene utløses ikke bare av akutt betennelse, men også i begynnelsen," sa Chiu. "Bare det å ha normale tarmmikrober rundt ser ut til å kile nervene og få begercellene til å frigjøre slim."

Genetikk og genomikk e-bok

Sammenstilling av de beste intervjuene, artikler og nyheter fra det siste året. Last ned en kopi i dag

Denne tilbakemeldingssløyfen, sa Chiu, sikrer at mikrober sender signaler til nevroner, nevroner regulerer slim, og slim holder tarmmikrober sunne.

I tillegg til mikrobiell tilstedeværelse, spilte også ernæringsmessige faktorer en rolle i å aktivere smertereseptorer, viste studien. Da forskere ga mus capsaicin, hovedingrediensen i chilipepper kjent for sin evne til å indusere intense, akutte smerter, ble musenes smerteneuroner raskt aktivert, noe som fikk begerceller til å frigjøre store mengder beskyttende slim.

I kontrast var mus som manglet enten smerteneuroner eller begercellereseptorer for CGRP mer utsatt for kolitt, en form for tarmbetennelse. Funnet kan forklare hvorfor personer med intestinal dysbiose er mer utsatt for kolitt.

Da forskerne administrerte smertesignalerende CGRP til dyr som manglet smerteneuroner, opplevde musene en rask forbedring i slimproduksjonen. Behandlingen beskyttet mus mot kolitt selv i fravær av smertenevroner.

Funnet viser at CGRP er en viktig utløser for signalkaskaden som fører til utskillelse av beskyttende slim.

"Smerte er et vanlig symptom på kroniske inflammatoriske sykdommer i tarmen som kolitt, men vår studie viser at akutt smerte også spiller en direkte beskyttende rolle," sa studiens hovedforfatter Daping Yang, en postdoktor ved Chiu Lab.

En mulig ulempe med smerteundertrykkelse

Teamets eksperimenter viste at mus som mangler smertereseptorer også led verre skade av kolitt enn det skjedde.

Gitt at smertestillende midler ofte brukes til å behandle pasienter med kolitt, kan det være viktig å vurdere de potensielle negative konsekvensene av smerteblokkering, sa forskerne.

"Hos personer med tarmbetennelse er smerte et av hovedsymptomene, så man kan tro at vi ønsker å behandle og blokkere smerten for å lindre lidelsen," sa Chiu. "Men noe av dette smertesignalet kan være direkte beskyttende som en nevral refleks, og reiser viktige spørsmål om hvordan man nøye håndterer smerte slik at den ikke fører til annen skade."

I tillegg kan en klasse med vanlige migrenemedisiner som undertrykker sekresjon av CGRP skade tarmbarrierevev ved å forstyrre denne beskyttende smertesignaleringen, sa forskerne.

"Gitt at CGRP er en mediator av begercellefunksjon og slimproduksjon, hva skjer hvis vi kronisk blokkerer denne beskyttelsesmekanismen hos personer med migrene og hvis de tar disse medisinene på lang sikt?" sa Chiu. "Vil stoffene påvirke folks slimhinner og mikrobiomer?"

Begerceller har flere andre funksjoner i tarmen. De gir en passasje for antigener -; Proteiner som finnes på virus og bakterier som utløser kroppens beskyttende immunrespons -; og de produserer antimikrobielle kjemikalier som beskytter tarmen mot patogener.

"Et spørsmål som oppstår fra vårt nåværende arbeid er om smertefibre også regulerer disse andre funksjonene til begerceller," sa Yang.

En annen undersøkelseslinje, la Yang til, ville være å undersøke forstyrrelser i CGRP-signalveien og finne ut om dysfunksjon spiller en rolle hos pasienter med en genetisk disposisjon for inflammatorisk tarmsykdom.

Kilde:

Harvard Medical School

Referanse:

Yang, D., et al. (2022) Nociceptor-nevroner kontrollerer begerceller via en CGRP-RAMP1-akse for å drive slimproduksjon og tarmbarrierebeskyttelse. Celle. doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.024.

.