Badanie rzuca światło na sposób, w jaki neurony bólowe chronią jelita przed uszkodzeniem

Badanie rzuca światło na sposób, w jaki neurony bólowe chronią jelita przed uszkodzeniem

Ból od dawna uznawany jest za jedno z najbardziej niezawodnych narzędzi ewolucji służących do wykrywania obecności uszkodzeń i sygnalizowania, że ​​coś jest nie tak. system ostrzegawczy, który każe nam się zatrzymać i zwrócić uwagę na swoje ciało.

Ale co, jeśli ból to coś więcej niż tylko dzwonek alarmowy? A co jeśli ból sam w sobie jest formą ochrony?

Nowe badanie prowadzone przez naukowców z Harvard Medical School sugeruje, że może tak być w przypadku myszy.

Badanie, opublikowane 14 października w czasopiśmie Cell, pokazuje, że neurony bólowe w jelicie myszy regulują w normalnych warunkach obecność ochronnego śluzu i stymulują komórki jelitowe do uwalniania większej ilości śluzu w stanach zapalnych.

W pracy opisano etapy złożonej kaskady sygnalizacyjnej, która pokazuje, że neurony bólowe prowadzą bezpośrednią wymianę z komórkami jelitowymi zawierającymi śluz, tzw. komórkami kubkowymi.

Okazuje się, że ból może chronić nas w sposób bardziej bezpośredni niż jego klasyczna rola polegająca na wykrywaniu potencjalnych uszkodzeń i wysyłaniu sygnałów do mózgu. Nasza praca pokazuje, jak nerwy przenoszące ból w jelitach komunikują się z pobliskimi komórkami nabłonkowymi wyściełającymi jelita. Oznacza to, że układ nerwowy odgrywa ważną rolę w jelitach, wykraczającą poza powodowanie uczucia dyskomfortu, ale odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu bariery jelitowej i mechanizmu ochronnego przed stanem zapalnym.

Isaac Chiu, starszy badacz, profesor nadzwyczajny immunobiologii, Instytut Blavatnik w HMS

Bezpośrednia rozmowa

Nasze jelita i drogi oddechowe są pełne komórek kubkowych. Komórki kubkowe, nazwane tak ze względu na ich miseczkowy wygląd, zawierają żelowaty śluz złożony z białek i cukrów, który działa jak warstwa ochronna, chroniąca powierzchnię narządów przed ścieraniem i uszkodzeniem. Nowe badania wykazały, że komórki kubkowe w jelitach uwalniają ochronny śluz, gdy są wywołane bezpośrednią interakcją z neuronami wyczuwającymi ból w jelitach.

W serii eksperymentów naukowcy zaobserwowali, że myszy pozbawione neuronów bólowych wytwarzały mniej ochronnego śluzu i miały zmiany w składzie mikrobiologicznym jelit; brak równowagi pomiędzy pożytecznymi i szkodliwymi drobnoustrojami, znany jako dysbioza.

Aby wyjaśnić, w jaki sposób zachodzi ten ochronny przesłuch, naukowcy przeanalizowali zachowanie komórek kubkowych w obecności i przy braku neuronów bólowych.

Odkryli, że powierzchnie komórek kubkowych zawierają rodzaj receptora zwanego RAMP1, który zapewnia komórkom zdolność reagowania na sąsiadujące neurony bólowe, aktywowane przez sygnały dietetyczne i mikrobiologiczne, a także ciśnienie mechaniczne, podrażnienie chemiczne lub drastyczne zmiany temperatury.

Eksperymenty wykazały ponadto, że receptory te są powiązane ze substancją chemiczną zwaną CGRP, która jest uwalniana przez pobliskie neurony bólowe podczas ich stymulacji. Naukowcy odkryli, że te receptory RAMP1 są również obecne w ludzkich i mysich komórkach kubkowych, dzięki czemu reagują na sygnały bólowe.

Dalsze eksperymenty wykazały, że obecność pewnych drobnoustrojów jelitowych aktywowała uwalnianie CGRP w celu utrzymania homeostazy jelit.

„To odkrycie mówi nam, że nerwy te są wyzwalane nie tylko przez ostry stan zapalny, ale także na początku” – powiedział Chiu. „Samo posiadanie w pobliżu normalnych drobnoustrojów jelitowych wydaje się łaskotać nerwy i powodować wydzielanie śluzu przez komórki kubkowe”.

E-book Genetyka i genomika

Zestawienie najważniejszych wywiadów, artykułów i aktualności z ostatniego roku. Pobierz kopię już dziś

Chiu twierdzi, że ta pętla sprzężenia zwrotnego zapewnia, że ​​drobnoustroje wysyłają sygnały do ​​neuronów, neurony regulują śluz, a śluz utrzymuje mikroorganizmy jelitowe w zdrowiu.

Badanie wykazało, że oprócz obecności drobnoustrojów w aktywowaniu receptorów bólowych rolę odgrywają także czynniki żywieniowe. Kiedy badacze podali myszom kapsaicynę, główny składnik papryczek chili znany ze swojej zdolności do wywoływania intensywnego, ostrego bólu, neurony bólowe myszy szybko się aktywowały, powodując uwolnienie dużych ilości ochronnego śluzu przez komórki kubkowe.

Natomiast myszy pozbawione neuronów bólowych lub receptorów komórek kubkowych dla CGRP były bardziej podatne na zapalenie okrężnicy, formę zapalenia jelit. Odkrycie może wyjaśnić, dlaczego osoby z dysbiozą jelitową są bardziej podatne na zapalenie jelita grubego.

Kiedy badacze podali sygnalizujący ból CGRP zwierzętom pozbawionym neuronów bólowych, myszy doświadczyły szybkiej poprawy w produkcji śluzu. Leczenie chroniło myszy przed zapaleniem jelita grubego nawet w przypadku braku neuronów bólowych.

Odkrycie pokazuje, że CGRP jest ważnym czynnikiem wyzwalającym kaskadę sygnalizacyjną prowadzącą do wydzielania śluzu ochronnego.

„Ból jest częstym objawem przewlekłych chorób zapalnych jelit, takich jak zapalenie okrężnicy, ale nasze badanie pokazuje, że ostry ból odgrywa również bezpośrednią rolę ochronną” – powiedział główny autor badania Daping Yang, badacz ze stopniem doktora w Chiu Lab.

Możliwa wada tłumienia bólu

Eksperymenty zespołu wykazały, że myszy pozbawione receptorów bólowych również doznały większych uszkodzeń spowodowanych zapaleniem jelita grubego, niż to miało miejsce.

Biorąc pod uwagę, że leki przeciwbólowe są powszechnie stosowane w leczeniu pacjentów z zapaleniem jelita grubego, ważne może być rozważenie potencjalnych niekorzystnych konsekwencji blokowania bólu – stwierdzili naukowcy.

„U osób z zapaleniem jelit ból jest jednym z głównych objawów, więc można pomyśleć, że chcemy go leczyć i blokować, aby złagodzić cierpienie” – powiedziała Chiu. „Ale część tych sygnałów bólowych może mieć bezpośrednie działanie ochronne jako odruch nerwowy, co rodzi ważne pytania dotyczące tego, jak ostrożnie radzić sobie z bólem, aby nie prowadził on do innych uszkodzeń”.

Ponadto naukowcy twierdzą, że grupa powszechnie stosowanych leków na migrenę, które hamują wydzielanie CGRP, może uszkadzać tkankę bariery jelitowej poprzez zakłócanie ochronnej sygnalizacji bólu.

„Biorąc pod uwagę, że CGRP jest mediatorem funkcji komórek kubkowych i wytwarzania śluzu, co się stanie, jeśli chronicznie zablokujemy ten mechanizm ochronny u osób cierpiących na migreny i jeśli będą one przyjmować te leki przez długi czas?” powiedział Chiu. „Czy leki wpłyną na błony śluzowe i mikrobiomy ludzi?”

Komórki kubkowe pełnią w jelicie kilka innych funkcji. Zapewniają przejście dla antygenów -; Białka występujące w wirusach i bakteriach, które wyzwalają ochronną odpowiedź immunologiczną organizmu -; i wytwarzają środki przeciwdrobnoustrojowe, które chronią jelita przed patogenami.

„W wyniku naszej obecnej pracy pojawia się pytanie, czy włókna bólowe regulują również inne funkcje komórek kubkowych” – powiedział Yang.

Innym kierunkiem badań, dodał Yang, byłoby zbadanie zakłóceń w szlaku sygnałowym CGRP i ustalenie, czy dysfunkcja odgrywa rolę u pacjentów z genetyczną predyspozycją do nieswoistego zapalenia jelit.

Źródło:

Szkoła Medyczna Harvarda

Odniesienie:

Yang, D. i in. (2022) Neurony nocyceptorowe kontrolują komórki kubkowe za pośrednictwem osi CGRP-RAMP1 w celu napędzania produkcji śluzu i ochrony bariery jelitowej. Komórka. doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.024.

.