Estudo esclarece como os neurônios da dor protegem os intestinos de danos

Estudo esclarece como os neurônios da dor protegem os intestinos de danos

A dor tem sido reconhecida há muito tempo como uma das ferramentas mais confiáveis ​​da evolução para detectar a presença de danos e sinalizar que algo está errado -; um sistema de alerta que nos diz para parar e prestar atenção ao nosso corpo.

Mas e se a dor for mais do que apenas um alarme? E se a própria dor for uma forma de proteção?

Um novo estudo liderado por pesquisadores da Harvard Medical School sugere que este pode muito bem ser o caso em ratos.

O estudo, publicado em 14 de outubro na Cell, mostra que os neurônios da dor no intestino do rato regulam a presença de muco protetor em condições normais e estimulam as células intestinais a liberar mais muco durante condições inflamatórias.

O trabalho descreve as etapas de uma complexa cascata de sinalização, que mostra que os neurônios da dor estão em troca direta com células intestinais que contêm muco, as chamadas células caliciformes.

Acontece que a dor pode nos proteger de uma forma mais direta do que o seu papel clássico de detectar danos potenciais e enviar sinais ao cérebro. Nosso trabalho mostra como os nervos transmissores da dor no intestino se comunicam com as células epiteliais próximas que revestem o intestino. Isto significa que o sistema nervoso desempenha um papel importante no intestino que vai além de apenas fazer você se sentir desconfortável, e que desempenha um papel fundamental na manutenção da barreira intestinal e como um mecanismo de proteção contra a inflamação.”

Isaac Chiu, investigador sênior do estudo, professor associado de imunobiologia, Instituto Blavatnik do HMS

Uma conversa direta

Nossos intestinos e trato respiratório estão repletos de células caliciformes. As células caliciformes, assim chamadas por sua aparência em forma de xícara, contêm muco semelhante a um gel feito de proteínas e açúcares que atua como uma camada protetora que protege a superfície dos órgãos contra abrasão e danos. A nova pesquisa descobriu que as células caliciformes no intestino liberam muco protetor quando desencadeadas pela interação direta com neurônios sensíveis à dor no intestino.

Numa série de experimentos, os pesquisadores observaram que camundongos sem neurônios da dor produziram menos muco protetor e tiveram alterações na composição microbiana intestinal -; um desequilíbrio entre micróbios benéficos e prejudiciais, conhecido como disbiose.

Para esclarecer como ocorre esse crosstalk protetor, os pesquisadores analisaram o comportamento das células caliciformes na presença e ausência de neurônios de dor.

Eles descobriram que as superfícies das células caliciformes contêm um tipo de receptor chamado RAMP1, que garante que as células possam responder aos neurônios de dor vizinhos que são ativados por sinais dietéticos e microbianos, bem como por pressão mecânica, irritação química ou mudanças drásticas de temperatura.

As experiências mostraram ainda que estes receptores estão ligados a uma substância química chamada CGRP, que é libertada pelos neurónios da dor próximos quando os neurónios são estimulados. Os pesquisadores descobriram que esses receptores RAMP1 também estão presentes em células caliciformes humanas e de camundongos, tornando-as responsivas aos sinais de dor.

As experiências mostraram ainda que a presença de certos micróbios intestinais ativou a libertação de CGRP para manter a homeostase intestinal.

“Essa descoberta nos diz que esses nervos são acionados não apenas pela inflamação aguda, mas também no início”, disse Chiu. “A simples presença de micróbios intestinais normais parece fazer cócegas nos nervos e fazer com que as células caliciformes liberem muco.”

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Esse ciclo de feedback, disse Chiu, garante que os micróbios enviem sinais aos neurônios, os neurônios regulem o muco e o muco mantenha os micróbios intestinais saudáveis.

Além da presença microbiana, os fatores nutricionais também desempenharam um papel na ativação dos receptores da dor, mostrou o estudo. Quando os pesquisadores deram aos ratos capsaicina, o principal ingrediente da pimenta conhecida por sua capacidade de induzir dor intensa e aguda, os neurônios da dor dos ratos foram rapidamente ativados, fazendo com que as células caliciformes liberassem grandes quantidades de muco protetor.

Em contraste, os ratos sem neurónios de dor ou receptores de células caliciformes para CGRP eram mais susceptíveis à colite, uma forma de inflamação intestinal. A descoberta poderia explicar por que as pessoas com disbiose intestinal são mais suscetíveis à colite.

Quando os pesquisadores administraram CGRP, sinalizador de dor, em animais sem neurônios de dor, os ratos experimentaram uma rápida melhora na produção de muco. O tratamento protegeu os ratos da colite mesmo na ausência de neurônios dolorosos.

A descoberta mostra que o CGRP é um importante desencadeador da cascata de sinalização que leva à secreção de muco protetor.

“A dor é um sintoma comum de doenças inflamatórias crônicas do intestino, como a colite, mas nosso estudo mostra que a dor aguda também desempenha um papel protetor direto”, disse o autor principal do estudo, Daping Yang, pesquisador de pós-doutorado no Laboratório Chiu.

Uma possível desvantagem da supressão da dor

Os experimentos da equipe mostraram que ratos sem receptores de dor também sofreram danos piores com a colite do que ocorreram.

Dado que os analgésicos são comumente usados ​​para tratar pacientes com colite, pode ser importante considerar as potenciais consequências adversas do bloqueio da dor, disseram os pesquisadores.

“Em pessoas com inflamação intestinal, a dor é um dos principais sintomas, por isso pode-se pensar que queremos tratar e bloquear a dor para aliviar o sofrimento”, disse Chiu. “Mas alguns desses sinais de dor podem ser diretamente protetores como um reflexo neural, levantando questões importantes sobre como controlar cuidadosamente a dor para que ela não leve a outros danos”.

Além disso, uma classe de medicamentos comuns para enxaqueca que suprimem a secreção de CGRP pode danificar o tecido da barreira intestinal ao interromper esta sinalização protetora da dor, disseram os pesquisadores.

“Dado que o CGRP é um mediador da função das células caliciformes e da produção de muco, o que acontece se bloquearmos cronicamente esse mecanismo de proteção em pessoas com enxaqueca e se elas tomarem esses medicamentos por um longo prazo?” Chiu disse. “Os medicamentos afetarão as membranas mucosas e os microbiomas das pessoas?”

As células caliciformes têm várias outras funções no intestino. Eles fornecem uma passagem para antígenos -; Proteínas encontradas em vírus e bactérias que desencadeiam a resposta imunológica protetora do corpo -; e produzem produtos químicos antimicrobianos que protegem o intestino de patógenos.

“Uma questão que surge do nosso trabalho atual é se as fibras da dor também regulam essas outras funções das células caliciformes”, disse Yang.

Outra linha de investigação, acrescentou Yang, seria examinar as interrupções na via de sinalização do CGRP e determinar se a disfunção desempenha um papel em pacientes com predisposição genética para doença inflamatória intestinal.

Fonte:

Faculdade de Medicina de Harvard

Referência:

Yang, D., et al. (2022) Os neurônios nociceptores controlam as células caliciformes por meio de um eixo CGRP-RAMP1 para impulsionar a produção de muco e a proteção da barreira intestinal. Célula. doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.024.

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