Studiul aruncă lumină asupra modului în care neuronii durerii protejează intestinele de leziuni

Studiul aruncă lumină asupra modului în care neuronii durerii protejează intestinele de leziuni

Durerea a fost recunoscută de mult timp ca unul dintre cele mai fiabile instrumente ale evoluției pentru detectarea prezenței daunelor și semnalarea că ceva nu este în regulă -; un sistem de avertizare care ne spune să ne oprim și să fim atenți la corpurile noastre.

Dar dacă durerea este mai mult decât un semnal de alarmă? Ce se întâmplă dacă durerea în sine este o formă de protecție?

Un nou studiu condus de cercetătorii de la Harvard Medical School sugerează că acest lucru ar putea fi cazul la șoareci.

Studiul, publicat pe 14 octombrie în Cell, arată că neuronii de durere din intestinul șoarecelui reglează prezența mucusului protector în condiții normale și stimulează celulele intestinale să elibereze mai mult mucus în condiții inflamatorii.

Lucrarea descrie etapele unei cascade complexe de semnalizare, care arată că neuronii durerii sunt în schimb direct cu celulele intestinale care conțin mucoase, așa-numitele celule caliciforme.

Se dovedește că durerea ne poate proteja într-un mod mai direct decât rolul ei clasic de a detecta potențialele daune și de a trimite semnale către creier. Lucrările noastre arată cum nervii care transmit durerea din intestin comunică cu celulele epiteliale din apropiere care căptușesc intestinul. Aceasta înseamnă că sistemul nervos joacă un rol important în intestin, care merge dincolo de faptul că te simți inconfortabil și că joacă un rol cheie în menținerea barierei intestinale și a unui mecanism de protecție împotriva inflamației.

Isaac Chiu, cercetător principal de studiu, profesor asociat de imunobiologie, Institutul Blavatnik de la HMS

O conversație directă

Intestinele noastre și tractul respirator sunt pline de celule caliciforme. Celulele caliciforme, numite după aspectul lor asemănător unei cupe, conțin mucus asemănător unui gel format din proteine ​​și zaharuri care acționează ca un strat protector care protejează suprafața organelor de abraziune și deteriorare. Noua cercetare a descoperit că celulele caliciforme din intestin eliberează mucus protector atunci când sunt declanșate de interacțiunea directă cu neuronii care sesizează durerea din intestin.

Într-o serie de experimente, cercetătorii au observat că șoarecii lipsiți de neuroni de durere au produs mai puțin mucus protector și au avut modificări în compoziția microbiană intestinală -; un dezechilibru între microbii benefici și dăunători, cunoscut sub numele de disbioză.

Pentru a clarifica modul în care apare această diafonie protectoare, cercetătorii au analizat comportamentul celulelor caliciforme în prezența și absența neuronilor dureroase.

Ei au descoperit că suprafețele celulelor caliciforme conțin un tip de receptor numit RAMP1, care asigură că celulele pot răspunde la neuronii dureroase învecinați, care sunt activați de semnale alimentare și microbiene, precum și de presiune mecanică, iritație chimică sau modificări drastice ale temperaturii.

Experimentele au arătat, în plus, că acești receptori sunt legați de o substanță chimică numită CGRP, care este eliberată de neuronii de durere din apropiere atunci când neuronii sunt stimulați. Cercetătorii au descoperit că acești receptori RAMP1 sunt prezenți și în celulele caliciforme umane și de șoarece, făcându-le receptive la semnalele durerii.

Experimentele au arătat în continuare că prezența anumitor microbi intestinali a activat eliberarea de CGRP pentru a menține homeostazia intestinală.

„Această descoperire ne spune că acești nervi sunt declanșați nu numai de inflamația acută, ci și la început”, a spus Chiu. „Doar a avea microbi intestinali normali în jur pare să gâdilă nervii și să facă ca celulele caliciforme să elibereze mucus.”

Carte electronică Genetică și Genomică

Compilare a celor mai bune interviuri, articole și știri din ultimul an. Descărcați o copie astăzi

Această buclă de feedback, a spus Chiu, asigură că microbii trimit semnale către neuroni, neuronii reglează mucusul, iar mucusul menține microbii intestinali sănătoși.

Pe lângă prezența microbiană, factorii nutriționali au jucat și un rol în activarea receptorilor de durere, arată studiul. Când cercetătorii au administrat șoarecilor capsaicină, ingredientul principal al ardeiului iute cunoscut pentru capacitatea sa de a induce durere intensă și acută, neuronii durerii ai șoarecilor au fost activați rapid, determinând celulele caliciforme să elibereze cantități mari de mucus protector.

În schimb, șoarecii care nu aveau neuroni de durere sau receptorii de celule caliciforme pentru CGRP au fost mai sensibili la colită, o formă de inflamație intestinală. Descoperirea ar putea explica de ce persoanele cu disbioză intestinală sunt mai susceptibile la colită.

Când cercetătorii au administrat CGRP de semnalizare a durerii animalelor lipsite de neuroni ai durerii, șoarecii au experimentat o îmbunătățire rapidă a producției de mucus. Tratamentul a protejat șoarecii de colită chiar și în absența neuronilor de durere.

Constatarea arată că CGRP este un declanșator important al cascadei de semnalizare care duce la secreția de mucus protector.

„Durerea este un simptom comun al bolilor inflamatorii cronice ale intestinului, cum ar fi colita, dar studiul nostru arată că durerea acută joacă, de asemenea, un rol protector direct”, a declarat autorul principal al studiului, Daping Yang, cercetător postdoctoral la Chiu Lab.

Un posibil dezavantaj al suprimarii durerii

Experimentele echipei au arătat că șoarecii lipsiți de receptori pentru durere au suferit, de asemenea, daune mai grave din cauza colitei decât au apărut.

Având în vedere că analgezicele sunt utilizate în mod obișnuit pentru a trata pacienții cu colită, ar putea fi important să se ia în considerare potențialele consecințe adverse ale blocării durerii, au spus cercetătorii.

„La persoanele cu inflamație intestinală, durerea este unul dintre simptomele principale, așa că s-ar putea crede că vrem să tratăm și să blocăm durerea pentru a ameliora suferința”, a spus Chiu. „Dar o parte din acest semnal de durere poate fi direct de protecție ca reflex neuronal, ridicând întrebări importante despre cum să gestionați cu atenție durerea, astfel încât să nu ducă la alte daune”.

În plus, o clasă de medicamente comune pentru migrenă care suprimă secreția de CGRP poate deteriora țesutul barieră intestinală prin întreruperea acestei semnalizări de protecție a durerii, au spus cercetătorii.

„Având în vedere că CGRP este un mediator al funcției celulelor caliciforme și al producției de mucus, ce se întâmplă dacă blocăm în mod cronic acest mecanism de protecție la persoanele cu migrene și dacă iau aceste medicamente pe termen lung?” spuse Chiu. „Vor afecta medicamentele membranele mucoase și microbiomii oamenilor?”

Celulele caliciforme au mai multe alte funcții în intestin. Ele asigură un pasaj pentru antigene -; Proteine ​​găsite pe viruși și bacterii care declanșează răspunsul imun protector al organismului -; și produc substanțe chimice antimicrobiene care protejează intestinul de agenții patogeni.

„O întrebare care apare din munca noastră actuală este dacă fibrele dureroase reglează și aceste alte funcții ale celulelor caliciforme”, a spus Yang.

O altă linie de investigație, a adăugat Yang, ar fi să examineze întreruperile căii de semnalizare CGRP și să determine dacă disfuncția joacă un rol la pacienții cu predispoziție genetică la boala inflamatorie intestinală.

Sursă:

Facultatea de Medicină din Harvard

Referinţă:

Yang, D., și colab. (2022) Neuronii nociceptori controlează celulele caliciforme prin intermediul unei axe CGRP-RAMP1 pentru a conduce producția de mucus și protecția barierei intestinale. Celulă. doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.024.

.