Štúdia vrhá svetlo na to, ako neuróny bolesti chránia črevá pred poškodením

Štúdia vrhá svetlo na to, ako neuróny bolesti chránia črevá pred poškodením

Bolesť je už dlho uznávaná ako jeden z najspoľahlivejších nástrojov evolúcie na zisťovanie prítomnosti poškodenia a signalizáciu, že niečo nie je v poriadku -; varovný systém, ktorý nám hovorí, aby sme sa zastavili a venovali pozornosť svojmu telu.

Ale čo ak je bolesť viac ako len alarm? Čo ak je bolesť sama o sebe formou ochrany?

Nová štúdia vedená výskumníkmi z Harvard Medical School naznačuje, že to môže byť aj prípad myší.

Štúdia publikovaná 14. októbra v Cell ukazuje, že neuróny bolesti v čreve myši za normálnych podmienok regulujú prítomnosť ochranného hlienu a stimulujú črevné bunky, aby počas zápalových stavov uvoľňovali viac hlienu.

Práca popisuje kroky komplexnej signálnej kaskády, ktorá ukazuje, že neuróny bolesti sú v priamej výmene s črevnými bunkami obsahujúcimi sliznicu, takzvanými pohárikovými bunkami.

Ukazuje sa, že bolesť nás môže chrániť priamočiarejším spôsobom ako jej klasická úloha zisťovania potenciálneho poškodenia a vysielania signálov do mozgu. Naša práca ukazuje, ako nervy prenášajúce bolesť v čreve komunikujú s blízkymi epiteliálnymi bunkami, ktoré lemujú črevo. To znamená, že nervový systém hrá v čreve dôležitú úlohu, ktorá presahuje rámec toho, že sa cítite nepríjemne, a že hrá kľúčovú úlohu pri udržiavaní črevnej bariéry a ochranného mechanizmu proti zápalu.“

Isaac Chiu, hlavný výskumník štúdie, docent imunobiológie, Blavatnik Institute na HMS

Priamy rozhovor

Naše črevá a dýchacie cesty sú posiate pohárikovitými bunkami. Pohárikové bunky, pomenované pre svoj pohárikovitý vzhľad, obsahujú gélovitý hlien vyrobený z bielkovín a cukrov, ktorý pôsobí ako ochranná vrstva, ktorá chráni povrch orgánov pred odieraním a poškodením. Nový výskum zistil, že pohárikové bunky v čreve uvoľňujú ochranný hlien, keď sú spustené priamou interakciou s neurónmi vnímajúcimi bolesť v čreve.

V sérii experimentov výskumníci pozorovali, že myši bez bolestivých neurónov produkovali menej ochranného hlienu a mali zmeny v ich črevnom mikrobiálnom zložení -; nerovnováha medzi užitočnými a škodlivými mikróbmi, známa ako dysbióza.

Aby sa objasnilo, ako k tomuto ochrannému presluchu dochádza, vedci analyzovali správanie pohárikovitých buniek v prítomnosti a neprítomnosti neurónov bolesti.

Zistili, že povrchy pohárikovitých buniek obsahujú typ receptora nazývaného RAMP1, ktorý zaisťuje, že bunky môžu reagovať na susedné neuróny bolesti, ktoré sú aktivované diétnymi a mikrobiálnymi signálmi, ako aj mechanickým tlakom, chemickým podráždením alebo drastickými zmenami teploty.

Experimenty ďalej ukázali, že tieto receptory sú spojené s chemikáliou nazývanou CGRP, ktorú uvoľňujú blízke neuróny bolesti, keď sú neuróny stimulované. Vedci zistili, že tieto receptory RAMP1 sú prítomné aj v ľudských a myších pohárikových bunkách, vďaka čomu reagujú na signály bolesti.

Experimenty ďalej ukázali, že prítomnosť určitých črevných mikróbov aktivovala uvoľňovanie CGRP na udržanie črevnej homeostázy.

"Toto zistenie nám hovorí, že tieto nervy sú spúšťané nielen akútnym zápalom, ale aj na začiatku," povedal Chiu. "Zdá sa, že len normálne črevné mikróby šteklia nervy a spôsobujú, že pohárikovité bunky uvoľňujú hlien."

Elektronická kniha Genetika a genomika

Kompilácia top rozhovorov, článkov a noviniek za posledný rok. Stiahnite si kópiu ešte dnes

Táto slučka spätnej väzby, povedal Chiu, zabezpečuje, že mikróby vysielajú signály do neurónov, neuróny regulujú hlien a hlien udržuje črevné mikróby zdravé.

Štúdia ukázala, že okrem mikrobiálnej prítomnosti zohrávali úlohu pri aktivácii receptorov bolesti aj nutričné ​​faktory. Keď vedci podali myšiam kapsaicín, hlavnú zložku chilli papričiek, ktorá je známa svojou schopnosťou vyvolať intenzívnu, akútnu bolesť, neuróny bolesti myší sa rýchlo aktivovali, čo spôsobilo, že pohárkové bunky uvoľnili veľké množstvo ochranného hlienu.

Na rozdiel od toho myši, ktorým chýbali buď neuróny bolesti alebo receptory pohárikovitých buniek pre CGRP, boli náchylnejšie na kolitídu, formu črevného zápalu. Zistenie by mohlo vysvetliť, prečo sú ľudia s črevnou dysbiózou náchylnejší na kolitídu.

Keď výskumníci podávali CGRP signalizujúci bolesť zvieratám bez bolestivých neurónov, myši zaznamenali rýchle zlepšenie produkcie hlienu. Liečba chránila myši pred kolitídou aj v neprítomnosti neurónov bolesti.

Zistenie ukazuje, že CGRP je dôležitým spúšťačom signálnej kaskády, ktorá vedie k sekrécii ochranného hlienu.

"Bolesť je bežným príznakom chronických zápalových ochorení čreva, ako je kolitída, ale naša štúdia ukazuje, že akútna bolesť tiež hrá priamu ochrannú úlohu," povedal hlavný autor štúdie Daping Yang, postdoktorandský výskumník v Chiu Lab.

Možná nevýhoda potláčania bolesti

Experimenty tímu ukázali, že myši bez receptorov bolesti tiež utrpeli horšie poškodenie kolitídou, ako sa vyskytlo.

Vzhľadom na to, že lieky proti bolesti sa bežne používajú na liečbu pacientov s kolitídou, môže byť dôležité zvážiť potenciálne nepriaznivé dôsledky blokovania bolesti, uviedli vedci.

"U ľudí s črevným zápalom je bolesť jedným z hlavných symptómov, takže by si niekto mohol myslieť, že chceme liečiť a blokovať bolesť, aby sme zmiernili utrpenie," povedal Chiu. "Ale niektoré z týchto signálov bolesti môžu byť priamo ochranné ako nervový reflex, čo vyvoláva dôležité otázky o tom, ako starostlivo zvládnuť bolesť, aby neviedla k ďalšiemu poškodeniu."

Okrem toho skupina bežných liekov na migrénu, ktoré potláčajú sekréciu CGRP, môže poškodiť tkanivo črevnej bariéry narušením tejto ochrannej signalizácie bolesti, uviedli vedci.

"Vzhľadom na to, že CGRP je mediátorom funkcie pohárikovitých buniek a produkcie hlienu, čo sa stane, ak chronicky blokujeme tento ochranný mechanizmus u ľudí s migrénami a ak tieto lieky užívajú dlhodobo?" povedal Chiu. "Ovplyvnia lieky ľudské sliznice a mikrobiómy?"

Pohárikové bunky majú v čreve niekoľko ďalších funkcií. Poskytujú priechod pre antigény -; Proteíny nachádzajúce sa na vírusoch a baktériách, ktoré spúšťajú ochrannú imunitnú odpoveď organizmu -; a produkujú antimikrobiálne chemikálie, ktoré chránia črevá pred patogénmi.

"Jedna otázka, ktorá vyvstáva z našej súčasnej práce, je, či vlákna bolesti regulujú aj tieto ďalšie funkcie pohárikovitých buniek," povedal Yang.

Ďalšou líniou vyšetrovania, dodal Yang, by bolo preskúmať poruchy v signálnej dráhe CGRP a určiť, či dysfunkcia hrá úlohu u pacientov s genetickou predispozíciou k zápalovému ochoreniu čriev.

Zdroj:

Harvardská lekárska škola

Referencia:

Yang, D., a kol. (2022) Nociceptorové neuróny kontrolujú pohárikové bunky prostredníctvom osi CGRP-RAMP1, aby riadili produkciu hlienu a ochranu črevnej bariéry. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.024.

.