Študija osvetljuje, kako bolečinski nevroni ščitijo črevesje pred poškodbami

Študija osvetljuje, kako bolečinski nevroni ščitijo črevesje pred poškodbami

Bolečina je že dolgo priznana kot eno najbolj zanesljivih orodij evolucije za odkrivanje prisotnosti poškodb in signaliziranje, da je nekaj narobe -; opozorilni sistem, ki nam pove, naj se ustavimo in posvetimo pozornost svojemu telesu.

Kaj pa, če je bolečina več kot le alarm? Kaj pa, če je bolečina sama oblika zaščite?

Nova študija, ki so jo vodili raziskovalci na medicinski šoli Harvard, kaže, da bi to lahko veljalo za miši.

Študija, objavljena 14. oktobra v Cell, kaže, da nevroni bolečine v mišjem črevesju uravnavajo prisotnost zaščitne sluzi v normalnih pogojih in spodbujajo črevesne celice, da sproščajo več sluzi med vnetnimi stanji.

Delo opisuje korake kompleksne signalne kaskade, ki kaže, da so bolečinski nevroni v neposredni izmenjavi s črevesnimi celicami, ki vsebujejo sluznico, tako imenovanimi vrčastimi celicami.

Izkazalo se je, da nas lahko bolečina zaščiti na bolj neposreden način kot njena klasična vloga zaznavanja morebitne poškodbe in pošiljanja signalov v možgane. Naše delo prikazuje, kako živci v črevesju, ki prenašajo bolečino, komunicirajo z bližnjimi epitelnimi celicami, ki obdajajo črevesje. To pomeni, da ima živčni sistem pomembno vlogo v črevesju, ki presega le to, da se počutite neprijetno, in da ima ključno vlogo pri ohranjanju črevesne pregrade in zaščitnega mehanizma pred vnetjem.«

Isaac Chiu, višji raziskovalec študije, izredni profesor za imunobiologijo, Inštitut Blavatnik pri HMS

Direkten pogovor

Naše črevesje in dihala so posejana z vrčastimi celicami. Vrčaste celice, imenovane po svojem čašastem videzu, vsebujejo gelasto sluz iz beljakovin in sladkorjev, ki deluje kot zaščitna plast, ki ščiti površino organov pred odrgninami in poškodbami. Nova raziskava je pokazala, da vrčaste celice v črevesju sproščajo zaščitno sluz, ko jih sproži neposredna interakcija z nevroni, ki zaznavajo bolečino v črevesju.

V nizu poskusov so raziskovalci opazili, da miši brez bolečinskih nevronov proizvajajo manj zaščitne sluzi in imajo spremembe v črevesni mikrobni sestavi -; neravnovesje med koristnimi in škodljivimi mikrobi, znano kot disbioza.

Da bi pojasnili, kako pride do tega zaščitnega presluha, so raziskovalci analizirali obnašanje vrčastih celic v prisotnosti in odsotnosti nevronov bolečine.

Ugotovili so, da površine vrčastih celic vsebujejo vrsto receptorja, imenovanega RAMP1, ki zagotavlja, da se lahko celice odzovejo na sosednje nevrone bolečine, ki jih aktivirajo prehranski in mikrobni signali ter mehanski pritisk, kemično draženje ali drastične spremembe temperature.

Poskusi so nadalje pokazali, da so ti receptorji povezani s kemikalijo, imenovano CGRP, ki jo sproščajo bližnji bolečinski nevroni, ko so nevroni stimulirani. Raziskovalci so ugotovili, da so ti receptorji RAMP1 prisotni tudi v človeških in mišjih vrčastih celicah, zaradi česar se odzivajo na signale bolečine.

Poskusi so nadalje pokazali, da prisotnost določenih črevesnih mikrobov aktivira sproščanje CGRP za vzdrževanje črevesne homeostaze.

"Ta ugotovitev nam pove, da te živce ne sproži le akutno vnetje, ampak tudi na začetku," je dejal Chiu. "Zdi se, da že samo normalni črevesni mikrobi žgečkajo živce in povzročijo, da vrčaste celice sproščajo sluz."

E-knjiga o genetiki in genomiki

Zbirka najboljših intervjujev, člankov in novic zadnjega leta. Prenesite kopijo še danes

Ta povratna zanka, je dejal Chiu, zagotavlja, da mikrobi pošiljajo signale nevronom, nevroni uravnavajo sluz in sluz ohranja črevesne mikrobe zdrave.

Študija je pokazala, da poleg prisotnosti mikrobov pri aktiviranju receptorjev za bolečino igrajo vlogo tudi prehranski dejavniki. Ko so raziskovalci mišim dali kapsaicin, glavno sestavino čili paprike, ki je znana po svoji sposobnosti povzročanja intenzivne, akutne bolečine, so se miši nevroni za bolečino hitro aktivirali, kar je povzročilo, da so vrčaste celice sprostile obilo zaščitne sluzi.

Nasprotno pa so bile miši brez bolečinskih nevronov ali vrčastih celičnih receptorjev za CGRP bolj dovzetne za kolitis, obliko črevesnega vnetja. Ugotovitev bi lahko pojasnila, zakaj so ljudje s črevesno disbiozo bolj dovzetni za kolitis.

Ko so raziskovalci živalim brez bolečinskih nevronov dajali CGRP, ki signalizira bolečino, so miši doživele hitro izboljšanje proizvodnje sluzi. Zdravljenje je zaščitilo miši pred kolitisom tudi v odsotnosti bolečinskih nevronov.

Ugotovitev kaže, da je CGRP pomemben sprožilec signalne kaskade, ki vodi do izločanja zaščitne sluzi.

"Bolečina je pogost simptom kroničnih vnetnih bolezni črevesja, kot je kolitis, vendar naša študija kaže, da ima akutna bolečina tudi neposredno zaščitno vlogo," je povedal glavni avtor študije Daping Yang, podoktorski raziskovalec v laboratoriju Chiu.

Možna pomanjkljivost zatiranja bolečine

Poskusi ekipe so pokazali, da so tudi miši brez receptorjev za bolečino zaradi kolitisa utrpele hujšo škodo, kot se je zgodila.

Glede na to, da se za zdravljenje bolnikov s kolitisom pogosto uporabljajo zdravila proti bolečinam, je morda pomembno upoštevati morebitne škodljive posledice blokiranja bolečine, so povedali raziskovalci.

"Pri ljudeh z vnetjem črevesja je bolečina eden od glavnih simptomov, zato bi lahko pomislili, da želimo zdraviti in blokirati bolečino, da bi olajšali trpljenje," je dejal Chiu. "Toda nekateri od teh signalov bolečine so lahko neposredno zaščitni kot nevronski refleks, kar postavlja pomembna vprašanja o tem, kako skrbno obvladovati bolečino, da ne povzroči druge škode."

Poleg tega lahko skupina običajnih zdravil proti migreni, ki zavirajo izločanje CGRP, poškoduje tkivo črevesne pregrade z motenjem tega zaščitnega signala bolečine, so povedali raziskovalci.

"Glede na to, da je CGRP posrednik delovanja vrčastih celic in proizvodnje sluzi, kaj se zgodi, če kronično blokiramo ta zaščitni mehanizem pri ljudeh z migrenami in če ta zdravila jemljejo dolgoročno?" Chiu je rekel. "Ali bodo zdravila vplivala na sluznice in mikrobiome ljudi?"

Vrčaste celice imajo v črevesju več drugih funkcij. Zagotavljajo prehod za antigene -; Beljakovine, ki se nahajajo na virusih in bakterijah, ki sprožijo zaščitni imunski odziv telesa -; in proizvajajo protimikrobne kemikalije, ki ščitijo črevesje pred patogeni.

"Eno vprašanje, ki izhaja iz našega trenutnega dela, je, ali vlakna za bolečino uravnavajo tudi te druge funkcije vrčastih celic," je dejal Yang.

Druga linija preiskave, je dodal Yang, bi bila preučiti motnje v signalni poti CGRP in ugotoviti, ali ima disfunkcija vlogo pri bolnikih z genetsko nagnjenostjo k vnetni črevesni bolezni.

Vir:

Medicinska šola Harvard

Referenca:

Yang, D., et al. (2022) Nociceptorski nevroni nadzorujejo vrčaste celice prek osi CGRP-RAMP1, da spodbujajo proizvodnjo sluzi in zaščito črevesne pregrade. Celica. doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.024.

.