Studien belyser hur smärtneuroner skyddar tarmarna från skador

Studien belyser hur smärtneuroner skyddar tarmarna från skador

Smärta har länge erkänts som ett av evolutionens mest pålitliga verktyg för att upptäcka förekomsten av skada och signalera att något är fel -; ett varningssystem som säger åt oss att stanna upp och vara uppmärksamma på våra kroppar.

Men vad händer om smärta är mer än bara en varningsklocka? Vad händer om smärtan i sig är en form av skydd?

En ny studie ledd av forskare vid Harvard Medical School tyder på att detta mycket väl kan vara fallet hos möss.

Studien, publicerad 14 oktober i Cell, visar att smärtneuroner i musens tarm reglerar förekomsten av skyddande slem under normala förhållanden och stimulerar tarmcellerna att frigöra mer slem under inflammatoriska tillstånd.

Verket beskriver stegen i en komplex signalkaskad, som visar att smärtneuroner är i direkt utbyte med sleminnehållande tarmceller, de så kallade bägarecellerna.

Det visar sig att smärta kan skydda oss på ett mer direkt sätt än dess klassiska roll att upptäcka potentiella skador och skicka signaler till hjärnan. Vårt arbete visar hur smärtöverförande nerver i tarmen kommunicerar med närliggande epitelceller som kantar tarmen. Det betyder att nervsystemet spelar en viktig roll i tarmen som går utöver att bara få dig att känna dig obekväm, och att det spelar en nyckelroll för att upprätthålla tarmbarriären och en skyddsmekanism mot inflammation."

Isaac Chiu, Studie Senior Investigator, Docent i immunbiologi, Blavatnik Institute vid HMS

Ett direkt samtal

Våra tarmar och luftvägar är fulla av bägareceller. Bägareceller, uppkallade efter sitt koppliknande utseende, innehåller gelliknande slem gjord av proteiner och sockerarter som fungerar som ett skyddande lager som skyddar organens yta från nötning och skador. Den nya forskningen fann att bägareceller i tarmen frigör skyddande slem när de utlöses av direkt interaktion med smärtavkännande neuroner i tarmen.

I en serie experiment observerade forskare att möss som saknade smärtneuroner producerade mindre skyddande slem och hade förändringar i deras tarmmikrobiella sammansättning -; en obalans mellan nyttiga och skadliga mikrober, känd som dysbios.

För att klargöra hur denna skyddande överhörning sker, analyserade forskarna beteendet hos bägareceller i närvaro och frånvaro av smärtneuroner.

De fann att ytorna på bägareceller innehåller en typ av receptor som kallas RAMP1, som säkerställer att cellerna kan svara på närliggande smärtneuroner som aktiveras av diet- och mikrobiella signaler samt mekaniskt tryck, kemisk irritation eller drastiska temperaturförändringar.

Experimenten visade vidare att dessa receptorer är kopplade till en kemikalie som kallas CGRP, som frigörs av närliggande smärtneuroner när nervcellerna stimuleras. Forskarna fann att dessa RAMP1-receptorer också finns i bägarceller från människa och mus, vilket gör dem känsliga för smärtsignaler.

Experiment visade vidare att närvaron av vissa tarmmikrober aktiverade frisättningen av CGRP för att upprätthålla tarmhomeostas.

"Detta fynd säger oss att dessa nerver utlöses inte bara av akut inflammation, utan också i början," sa Chiu. "Bara att ha normala tarmmikrober runt verkar kittla nerverna och få bägarens celler att släppa slem."

Genetik och genomik e-bok

Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året. Ladda ner en kopia idag

Denna återkopplingsslinga, sade Chiu, säkerställer att mikrober skickar signaler till neuroner, neuroner reglerar slem och slem håller tarmmikrober friska.

Förutom mikrobiell närvaro spelade även näringsfaktorer en roll för att aktivera smärtreceptorer, visade studien. När forskare gav möss capsaicin, huvudingrediensen i chilipeppar som är känd för sin förmåga att framkalla intensiv, akut smärta, aktiverades mössens smärtneuroner snabbt, vilket fick bägarens celler att släppa ut stora mängder skyddande slem.

Däremot var möss som saknade antingen smärtneuroner eller bägarecellreceptorer för CGRP mer mottagliga för kolit, en form av tarminflammation. Fyndet kan förklara varför personer med tarmdysbios är mer mottagliga för kolit.

När forskarna administrerade smärtsignalerande CGRP till djur som saknade smärtneuroner upplevde mössen en snabb förbättring av slemproduktionen. Behandlingen skyddade möss från kolit även i frånvaro av smärtneuroner.

Fyndet visar att CGRP är en viktig utlösare av signalkaskaden som leder till utsöndring av skyddande slem.

"Smärta är ett vanligt symptom på kroniska inflammatoriska sjukdomar i tarmen som kolit, men vår studie visar att akut smärta också spelar en direkt skyddande roll", säger studiens huvudförfattare Daping Yang, en postdoktor vid Chiu Lab.

En möjlig nackdel med smärtdämpning

Teamets experiment visade att möss som saknade smärtreceptorer också fick värre skador av kolit än de inträffade.

Med tanke på att smärtstillande medel ofta används för att behandla patienter med kolit, kan det vara viktigt att överväga de potentiella negativa konsekvenserna av smärtblockering, sa forskarna.

"Hos personer med tarminflammation är smärta ett av huvudsymtomen, så man kan tro att vi vill behandla och blockera smärtan för att lindra lidandet", sa Chiu. "Men en del av denna smärtsignal kan vara direkt skyddande som en neural reflex, vilket väcker viktiga frågor om hur man noggrant hanterar smärta så att den inte leder till annan skada."

Dessutom kan en klass av vanliga migränläkemedel som undertrycker utsöndring av CGRP skada tarmbarriärvävnaden genom att störa denna skyddande smärtsignalering, sa forskarna.

"Med tanke på att CGRP är en förmedlare av bägarcellsfunktion och slemproduktion, vad händer om vi kroniskt blockerar denna skyddsmekanism hos personer med migrän och om de tar dessa mediciner på lång sikt?" sa Chiu. "Kommer läkemedlen att påverka människors slemhinnor och mikrobiomer?"

Bägareceller har flera andra funktioner i tarmen. De tillhandahåller en passage för antigener -; Proteiner som finns på virus och bakterier som utlöser kroppens skyddande immunsvar -; och de producerar antimikrobiella kemikalier som skyddar tarmen från patogener.

"En fråga som uppstår från vårt nuvarande arbete är om smärtfibrer också reglerar dessa andra funktioner hos bägareceller," sa Yang.

En annan undersökningslinje, tillade Yang, skulle vara att undersöka störningar i CGRP-signalvägen och avgöra om dysfunktion spelar en roll hos patienter med en genetisk predisposition för inflammatorisk tarmsjukdom.

Källa:

Harvard Medical School

Hänvisning:

Yang, D., et al. (2022) Nociceptorneuroner kontrollerar bägareceller via en CGRP-RAMP1-axel för att driva slemproduktion och skydd av tarmbarriären. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.024.

.