تكشف الدراسة الآلية التي تقوم بها الخلايا الخبيثة بإيقاف الاستجابات المناعية ضد السرطان

تكشف الدراسة الآلية التي تقوم بها الخلايا الخبيثة بإيقاف الاستجابات المناعية ضد السرطان

كشفت دراسة أجرتها شركة Ludwig Cancer Research عن بروتين واحد يتم التعبير عنه بمستويات عالية بواسطة الخلايا السرطانية في مجموعة واسعة من الأورام الخبيثة التي تخلق حاجزًا متعدد الطبقات أمام الاستجابات المناعية المضادة للسرطان في نماذج الفئران السرطانية، مما يحمي الأورام من الكشف والتدمير بواسطة جهاز المناعة.

بقيادة دوغلاس هاناهان من لودفيغ لوزان، واثنين من العلماء السابقين في مختبره، كيكون تسنغ وصادق ساغافينيا، وطالبة الدراسات العليا أغنيسكا تشريبلويتش، تصف الدراسة أيضًا توقيع التعبير الجيني الناجم عن البروتين المسمى FMRP، والذي يتضمن 156 جينًا مختلفًا ويتنبأ بشكل سيئ ببقاء المريض في عدة أنواع من السرطان. النتائج التي تم نشرها في مجلة Science، إذا تم تطويرها بشكل أكبر، يمكن أن تؤثر على اختيار المرضى الذين من المحتمل أن يستفيدوا من العلاجات المناعية وتطوير علاجات جديدة لأنواع متعددة من السرطان.

لقد قامت دراستنا بتفصيل آلية غير معروفة سابقًا وشائعة على ما يبدو، حيث تقوم الخلايا الخبيثة بإيقاف الاستجابة المناعية ضد السرطان. لقد أظهرنا أن فرط التعبير عن FMRP، والذي ربطناه نحن وآخرون سابقًا بتطور الورم، لا يؤدي بشكل مباشر إلى تكاثر الخلايا السرطانية ونمو الورم. بل إنه يدعم قدرة الخلايا الخبيثة على التلاعب بأنواع الخلايا المناعية وحالاتها الوظيفية من حولها بطريقة فعالة جدًا في إحباط أي هجوم مناعي.

دوجلاس هاناهان، باحث متميز في معهد لودفيغ لأبحاث السرطان فرع لوزان

تمت دراسة FMRP، وهو بروتين يتم التعبير عنه بشكل أساسي في الخلايا العصبية، على نطاق واسع كعامل يرتبط فقدان التعبير أثناء التطور الجنيني باضطراب النمو العصبي ومتلازمة X الهشة، والتي تسبب إعاقة ذهنية شديدة. من الناحية الوظيفية، من المعروف أن FMRP يعمل على تثبيت قراءات الحمض النووي الريبي المرسال للجينات في الخلايا وتنظيم ترجمة هذه المعلومات إلى بروتينات. لكن دورها في تطور السرطان كان أقل وضوحا.

أظهر الباحثون لأول مرة أن مستويات FMRP مرتفعة في العديد من أنواع الأورام. ولدراسة وظيفته في السرطان، قاموا بتطبيق تحرير الجينات CRISPR-Cas9 لحذف FMR1، الجين الذي يشفر FMRP، في خطوط الخلايا السرطانية في الفئران. ثم استخدموا خطوط الخلايا المهندسة لإنشاء نماذج فئران لأورام البنكرياس والقولون والسرطان والثدي ومقارنتها بالأورام المتطابقة التي احتفظت بجينات FMR1، وذلك باستخدام الفئران التي لديها نظام مناعي سليم أم لا.

الأجسام المضادة الكتاب الإلكتروني

تجميع لأهم المقابلات والمقالات والأخبار من العام الماضي. تنزيل نسخة مجانية

في حين أن جميع الأورام نمت بشكل مماثل في المزرعة وفي الفئران التي تعاني من نقص المناعة، فإن تلك التي تفتقر إلى الجين FMR1 كانت تعاني من ضعف شديد في الفئران ذات الأجهزة المناعية المختصة. كما تم اختراقها بشكل كبير بالخلايا التائية المساعدة والسامة للخلايا، والتي تلعب دورًا مركزيًا في مناعة السرطان. ومن ناحية أخرى، فإن أولئك الذين لديهم جينات FMR1 سليمة، تطوروا بقوة وكانوا، بالمقارنة، يطلق عليهم اسم "الصحاري المناعية" - بدون الخلايا التائية المضادة للورم. عندما تمت إزالة الخلايا التائية من الأورام التي تعاني من نقص FMR1، استأنفت النمو، مما يشير إلى أن FMRP يدعم تطور الورم من خلال تأثيراته على الاستجابة المناعية.

واكتشف الباحثون أن برنامج التعبير الجيني الذي ينظمه FMRP في الخلايا السرطانية ينشط آليات دفاعية متعددة تدعم التهرب المناعي.

ويتضمن ذلك إطلاق عوامل تعمل على تعزيز تحفيز الخلايا التائية التنظيمية ـ التي تثبط نشاط الخلايا التائية السامة للخلايا ـ أو إعادة برمجة الخلايا المناعية المعروفة باسم البلاعم إلى حالة وظيفية تدعم فيها نمو الخلايا السرطانية وبقائها بدلاً من تدميرها، وذلك عن طريق تهدئة الخلايا التائية في المقام الأول.

ومن ناحية أخرى، فإن فقدان FMRP في الخلايا السرطانية، لم يعكس آثارها المثبطة للمناعة فحسب، بل حفز أيضًا إفراز العامل الذي يجذب الخلايا التائية. بالإضافة إلى ذلك، أطلقت الخلايا السرطانية التي تعاني من نقص FMRP إشارات وجهت الخلايا البلعمية المتسللة للورم إلى اعتماد برنامج تحفيزي ساعد في تجنيد وتنشيط الخلايا التائية القاتلة للورم.

في حين أن تعبير FMRP في حد ذاته ليس مؤشرًا حيويًا موثوقًا لنتائج السرطان، فقد ذكر الباحثون أن توقيع التعبير الجيني الذي يعكس الشبكة التنظيمية التي تحفزه يتنبأ باستمرار بنتائج البقاء على قيد الحياة الضعيفة نسبيًا عبر أنواع السرطان المتعددة.

وقال هاناهان: "نأمل أن تتم ترجمة هذه الاكتشافات إلى تشخيصات وعلاجات لصالح مرضى السرطان، حيث أن القدرة المميزة للسرطان على تجنب الاستجابات المناعية تكمن وراء مقاومة العديد من أنواع الأورام للعلاج المناعي". حتى هذه اللحظة، أنشأ الباحثون شركة تدعى Opna Bio تعمل على تطوير أدوية السرطان التي تستهدف FMRP والمسارات التي يمارس من خلالها تأثيراته.

مصدر:

أبحاث لودفيغ حول السرطان

مرجع:

ساغافينيا، S.، وآخرون. (2022) فرط التعبير الشاذ للبروتين المرتبط بالـ RNA FMRP في الأورام يتوسط التهرب المناعي. علوم. doi.org/10.1126/science.abl7207.

.