Uno studio rivela il meccanismo mediante il quale le cellule maligne disattivano le risposte immunitarie contro il cancro

Uno studio rivela il meccanismo mediante il quale le cellule maligne disattivano le risposte immunitarie contro il cancro

Uno studio condotto da Ludwig Cancer Research ha scoperto una singola proteina espressa ad alti livelli dalle cellule tumorali in un’ampia gamma di tumori maligni che crea una barriera multistrato alle risposte immunitarie antitumorali nei modelli murini di cancro, proteggendo i tumori dal rilevamento e dalla distruzione da parte del sistema immunitario.

Guidato da Douglas Hanahan di Ludwig Lausanne, due ex scienziati del suo laboratorio, Qiqun Zeng e Sadegh Saghafinia, e dalla studentessa laureata Agnieszka Chryplewicz, lo studio descrive anche una firma dell'espressione genetica indotta dalla proteina chiamata FMRP, che comprende 156 geni diversi e predice scarsamente la sopravvivenza del paziente in diversi tipi di cancro. I risultati, riportati sulla rivista Science, se ulteriormente sviluppati, potrebbero influenzare la selezione dei pazienti che potrebbero beneficiare delle immunoterapie e lo sviluppo di nuove terapie simili per diversi tipi di cancro.

Il nostro studio ha dettagliato un meccanismo precedentemente sconosciuto e apparentemente comune mediante il quale le cellule maligne disattivano la risposta immunitaria contro il cancro. Abbiamo dimostrato che l’iperespressione di FMRP, che noi e altri abbiamo precedentemente collegato alla progressione del tumore, non guida direttamente la proliferazione delle cellule tumorali e la crescita del tumore. Piuttosto, supporta la capacità delle cellule maligne di manipolare i tipi e gli stati funzionali delle cellule immunitarie che le circondano in un modo che è molto efficace nel sovvertire un attacco immunitario.

Douglas Hanahan, illustre studioso presso l'Istituto Ludwig per la ricerca sul cancro, filiale di Losanna

FMRP, una proteina espressa principalmente nei neuroni, è stata ampiamente studiata come un fattore la cui perdita di espressione durante l'embriogenesi è associata al disturbo dello sviluppo neurologico, la sindrome dell'X fragile, che causa grave disabilità intellettiva. Funzionalmente, FMRP è noto per stabilizzare le letture dell'RNA messaggero dei geni nelle cellule e regolare la traduzione di queste informazioni in proteine. Ma il suo ruolo nella progressione del cancro era meno chiaro.

I ricercatori hanno innanzitutto dimostrato che i livelli di FMRP sono elevati in diversi tipi di tumore. Per studiare la sua funzione nel cancro, hanno applicato l’editing genetico CRISPR-Cas9 per eliminare FMR1, il gene che codifica FMRP, nelle linee cellulari di cancro del topo. Hanno quindi utilizzato le linee cellulari ingegnerizzate per creare modelli murini di tumori del pancreas, del colon, del melanoma e della mammella e li hanno confrontati con tumori corrispondenti che conservavano i geni FMR1, utilizzando topi che avevano o meno un sistema immunitario intatto.

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Mentre tutti i tumori crescevano in modo simile in coltura e nei topi immunocompromessi, quelli privi del gene FMR1 erano gravemente compromessi nei topi con sistema immunitario competente. Erano anche fortemente infiltrati con cellule T helper e citotossiche, che svolgono un ruolo centrale nell’immunità al cancro. Quelli con i geni FMR1 intatti, invece, si sono sviluppati in modo aggressivo ed erano, in confronto, i cosiddetti “deserti immunitari” – senza cellule T antitumorali. Quando le cellule T sono state rimosse dai tumori con deficit di FMR1, hanno ripreso a crescere, suggerendo che FMRP supporta la progressione del tumore attraverso i suoi effetti sulla risposta immunitaria.

I ricercatori hanno scoperto che il programma di espressione genetica regolato da FMRP nelle cellule tumorali attiva molteplici meccanismi di difesa che supportano l’evasione immunitaria.

Ciò comporta il rilascio di fattori che promuovono in vario modo l’induzione di cellule T regolatorie – che sopprimono l’attività delle cellule T citotossiche – o riprogrammano le cellule immunitarie note come macrofagi in uno stato funzionale in cui supportano la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali piuttosto che la loro distruzione, principalmente pacificando le cellule T.

La perdita di FMRP nelle cellule tumorali, d’altro canto, non solo ha invertito i loro effetti immunosoppressori, ma ha anche indotto la secrezione di un fattore che attrae le cellule T. Inoltre, le cellule tumorali carenti di FMRP hanno rilasciato segnali che istruivano i macrofagi infiltranti il ​​tumore ad adottare un programma di stimolazione che aiutava a reclutare e attivare le cellule T che uccidono il tumore.

Sebbene l’espressione di FMRP in sé non sia un biomarcatore prognostico affidabile degli esiti del cancro, i ricercatori riferiscono che una firma dell’espressione genica che riflette la rete di regolamentazione che la induce predice costantemente esiti di sopravvivenza relativamente scarsi in più tipi di cancro.

“Ci auguriamo che queste scoperte possano essere tradotte in diagnosi e terapie a beneficio dei pazienti affetti da cancro, poiché la capacità distintiva dei tumori di eludere le risposte immunitarie è alla base della resistenza di molti tipi di tumore all’immunoterapia”, ha affermato Hanahan. A questo punto, i ricercatori hanno creato una società chiamata Opna Bio che sta sviluppando farmaci antitumorali che prendono di mira FMRP e le vie attraverso le quali esercita i suoi effetti.

Fonte:

La ricerca sul cancro di Ludwig

Riferimento:

Saghafinia, S., et al. (2022) L'iperespressione aberrante della proteina FMRP legante l'RNA nei tumori media l'evasione immunitaria. Scienza. doi.org/10.1126/science.abl7207.

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