Studien avslører mekanismer som gjør at ondartede celler slår av immunresponsen mot kreft

Studien avslører mekanismer som gjør at ondartede celler slår av immunresponsen mot kreft

En studie fra Ludwig Cancer Research har avdekket et enkelt protein uttrykt i høye nivåer av kreftceller i et bredt spekter av maligniteter som skaper en flerlags barriere mot anti-kreft immunresponser i musemodeller av kreft, og beskytter svulster mot påvisning og ødeleggelse av immunsystemet.

Ledet av Douglas Hanahan fra Ludwig Lausanne, to tidligere forskere i laboratoriet hans, Qiqun Zeng og Sadegh Saghafinia, og doktorgradsstudent Agnieszka Chryplewicz, beskriver studien også en signatur på genuttrykk indusert av proteinet kalt FMRP, som inkluderer 156 forskjellige gener og dårlig forutsier flere typer kreft overlevelse. Funnene, rapportert i tidsskriftet Science, kan, hvis de utvikles videre, påvirke utvalget av pasienter som sannsynligvis vil dra nytte av immunterapier og utviklingen av nye slike terapier for flere krefttyper.

Vår studie har detaljert en tidligere ukjent og tilsynelatende vanlig mekanisme der ondartede celler slår av immunresponsen mot kreft. Vi har vist at hyperekspresjonen av FMRP, som vi og andre tidligere har knyttet til tumorprogresjon, ikke direkte driver kreftcelleproliferasjon og tumorvekst. Snarere støtter den evnen til ondartede celler til å manipulere typene og funksjonelle tilstandene til immunceller rundt dem på en måte som er svært effektiv til å undergrave et immunangrep.

Douglas Hanahan, Distinguished Scholar ved Ludwig Institute for Cancer Research Lausanne Branch

FMRP, et protein som hovedsakelig uttrykkes i nevroner, har blitt grundig studert som en faktor hvis tap av uttrykk under embryogenese er assosiert med nevroutviklingsforstyrrelsen Fragilt X-syndrom, som forårsaker alvorlig intellektuell funksjonshemming. Funksjonelt er FMRP kjent for å stabilisere messenger RNA-avlesningene av gener i celler og regulere oversettelsen av denne informasjonen til proteiner. Men dens rolle i kreftprogresjon var mindre klar.

Forskerne viste først at FMRP-nivåer er forhøyet i flere tumortyper. For å studere dens funksjon i kreft, brukte de CRISPR-Cas9-genredigering for å slette FMR1, genet som koder for FMRP, i musekreftcellelinjer. De brukte deretter de konstruerte cellelinjene til å lage musemodeller av bukspyttkjertel-, tykktarms-, melanom- og brystsvulster og sammenlignet dem med matchede svulster som beholdt FMR1-genene deres, ved å bruke mus som enten hadde et intakt immunsystem eller ikke.

E-bok antistoffer

Sammenstilling av de beste intervjuene, artikler og nyheter fra det siste året. Last ned en gratis kopi

Mens alle svulster vokste på samme måte i kultur og i immunkompromitterte mus, ble de som manglet FMR1-genet alvorlig svekket hos mus med kompetent immunsystem. De ble også kraftig infiltrert med hjelpe- og cytotoksiske T-celler, som spiller en sentral rolle i kreftimmunitet. De med intakte FMR1-gener utviklet seg derimot aggressivt og var til sammenligning såkalte «immune ørkener» – uten antitumor-T-celler. Når T-celler ble fjernet fra de FMR1-mangelfulle svulstene, gjenopptok de veksten, noe som tyder på at FMRP støtter tumorprogresjon gjennom dens effekter på immunresponsen.

Forskerne oppdaget at genekspresjonsprogrammet regulert av FMRP i kreftceller aktiverer flere forsvarsmekanismer som støtter immununnvikelse.

Dette innebærer å frigjøre faktorer som på ulike måter fremmer induksjonen av regulatoriske T-celler – som undertrykker aktiviteten til cytotoksiske T-celler – eller omprogrammere immunceller kjent som makrofager til en funksjonell tilstand der de støtter veksten og overlevelsen av kreftceller i stedet for deres ødeleggelse, først og fremst ved å pasifisere T-celler.

Tap av FMRP i kreftceller reverserte på den annen side ikke bare deres immunsuppressive effekter, men induserte også utskillelsen av en faktor som tiltrekker T-celler. I tillegg frigjorde de FMRP-mangelfulle kreftcellene signaler som instruerte tumorinfiltrerende makrofager til å ta i bruk et stimulerende program som hjalp til med å rekruttere og aktivere tumor-drepende T-celler.

Mens FMRP-uttrykk i seg selv ikke er en pålitelig prognostisk biomarkør for kreftutfall, rapporterer forskerne at en signatur av genuttrykk som gjenspeiler det regulatoriske nettverket som induserer det konsekvent forutsier relativt dårlige overlevelsesutfall på tvers av flere krefttyper.

"Vi håper at disse oppdagelsene kan oversettes til diagnostikk og terapier til fordel for kreftpasienter, ettersom den særegne evnen til kreftformer til å unngå immunresponser ligger til grunn for motstanden til mange tumortyper mot immunterapi," sa Hanahan. Til dette punktet har forskere spunnet av et selskap kalt Opna Bio som utvikler kreftmedisiner som retter seg mot FMRP og veiene som det utøver effektene gjennom.

Kilde:

Ludwig kreftforskning

Referanse:

Saghafinia, S., et al. (2022) Avvikende hyperekspresjon av det RNA-bindende proteinet FMRP i svulster medierer immununnvikelse. Vitenskap. doi.org/10.1126/science.abl7207.

.