دراسة دور محور الأمعاء والدماغ في ردود الفعل الدفاعية

دراسة دور محور الأمعاء والدماغ في ردود الفعل الدفاعية

وفي دراسة نشرت مؤخرا في تقارير الخلية قام الباحثون بفحص وظيفة محور الأمعاء والدماغ في التفاعلات الدفاعية الناجمة عن السموم.

Lernen: Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Bildnachweis: Pikovit/Shutterstock

خلفية

في العقود الأخيرة، كان هناك الكثير من الأبحاث في البيولوجيا العصبية للتفاعلات الدفاعية الناجمة عن السموم. تشير الدراسات إلى أن محور الأمعاء والدماغ يرتبط بالقيء والغثيان الناجم عن السم. هناك أسئلة مهمة تحتاج إلى معالجة فيما يتعلق بالآليات الكامنة وراء محور الأمعاء والدماغ.

أولاً، لا يزال من غير المعروف أي النواة الأساسية للأنواع الفرعية العصبية والشبكات الصادرة في الجهاز الانفرادي (NTS) تنسق الاستجابات الوقائية الناجمة عن السموم. ثانيًا، هناك حاجة إلى إجراء أبحاث مكثفة لفهم التركيب الجزيئي والخصائص الفسيولوجية للخلايا العصبية الحسية المبهمة التي تشكل محور الأمعاء والدماغ.

ثالثًا، الآليات الخلوية في الأمعاء والتي تعتبر ضرورية للتفاعلات الدفاعية الناجمة عن السموم تحتاج أيضًا إلى مزيد من البحث.

عن الدراسة

في هذه الدراسة، قام الباحثون بتقييم الاستجابات الدفاعية الناجمة عن السموم البكتيرية باستخدام نموذج قائم على الماوس.

استخدم الفريق الفئران لإنشاء نموذج للاستجابات الدفاعية التي تنتجها السموم. يحدث التسمم الغذائي في الحيوانات المقيئة بسبب المكورات العنقودية المعوية A (SEA)، وهو ذيفان خارجي تنتجه المكورات العنقودية الذهبية. بعد الحقن داخل الصفاق من SEA، لوحظ سلوك الفئران لمدة ثلاث ساعات. وقد لوحظت زاوية الفم المفتوح للفئران وتم تسجيل المسار الزمني لهذه الزاوية لتحديد حركات فتح الفم. الفترة التي كانت فيها زاوية الفتح أكثر من 0.13 زاوية الذروة كانت تسمى المرحلة "المفتوحة" لفتح الفم في الفئران المعالجة بـ SEA. تم أيضًا قياس الزاوية القصوى ومدة أنشطة فتح الفم في الفئران المعالجة بالمحلول الملحي أو SEA. ولاحظ الفريق أيضًا تصرفات هذه العضلات في الأشخاص المشاركين.

أجرى الفريق دراستين للتحكم لمعرفة المزيد عن سلوك الاختناق. تعد حركات فتح الفم أيضًا جزءًا من الاستجابة الفجوة الناتجة عن إعطاء المنبهات المريرة داخل الفم مثل الكينين. بعد ذلك، فحص الباحثون ما إذا كانت الأدوية المقيئة المختلفة يمكن أن تجعل الفئران تظهر سلوكًا يشبه الإسكات. كجزء من نموذج الدراسة لـ CFA الناجم عن SEA، تم تحديد مؤشر تجنب النكهة المشروطة (CFA)، وهو مشتق من تقسيم الوقت الذي يقضيه في استهلاك النكهة المكيفة على إجمالي الوقت الذي يقضيه في الشرب. بالإضافة إلى ذلك، تم تقييم التشابه بين السلوك الشبيه بالتهوع الناجم عن SEA وCFA مع القيء الناجم عن السم في الأنواع المقيئة.

نتائج

أظهرت جميع الفئران المعالجة بـ SEA سلوكًا شاذًا في فتح الفم، في حين أن الفئران المعالجة بالمحلول الملحي لم تفعل ذلك. وأظهرت حركات فتح الفم لدى الفئران المعالجة بالمحلول الملحي سعة صغيرة بشكل متقطع ولم تدم طويلا. وقد لوحظت مجموعتان من سلوكيات فتح الفم في الفئران المعالجة بـ SEA. تم محاكاة سلوك فتح الفم التلقائي للفئران المعالجة بالمحلول الملحي بواسطة مجموعة حركة واحدة، لكن المجموعة الأخرى أظهرت سعة أقوى ومدة أطول. قارنت الأبحاث المبكرة سلوك فتح الفم الناجم عن SEA بـ "الاختناق لدى الفئران".

كتاب أوميكس الإلكتروني

تجميع لأهم المقابلات والمقالات والأخبار من العام الماضي. تنزيل نسخة مجانية

اكتشف الفريق أيضًا أن الحجاب الحاجز، جنبًا إلى جنب مع المائلة الخارجية، كانا متورطين في نشاط مخطط كهربية العضل المتفجر المتزامن (EMG) بسبب نشاط فتح الفم الناتج عن SEA. حدث التنفس الطبيعي في وقت واحد مع نشاط EMG المتناوب لهذه العضلات في الفئران المسيطرة. كان تردد وسعة EMG الحجاب الحاجز خلال المرحلة "المفتوحة" لأنشطة فتح الفم في الفئران المعالجة بـ SEA أعلى بكثير من تلك الموجودة خلال المرحلة "المغلقة". توفر هذه النتائج دليلًا فسيولوجيًا على أن سلوك فتح الفم الفريد الذي يسببه SEA في الفئران هو حركات تشبه الإسكات.

اكتشف الفريق أنه عندما تعرضت الفئران لهذه السموم المعوية، أظهرت سلوكًا تقيؤًا، مع تأثر مقدار الوقت الذي أمضته في فتح أفواهها بجرعة كل سموم معوية. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت الفئران سلوكًا يشبه الإسكات استجابةً لعوامل مقيئة إضافية مثل كبريتات النحاس والبروتوفيراترين A. علاوة على ذلك، طورت الفئران التي عولجت بـ SEA CFA في نمط يعتمد على الجرعة.

المعالجة المسبقة بمضاد مستقبلات نيوروكينين -1 المضاد للقيء (NK1R) المسمى CP-99994 قللت من السلوك الشبيه بالغثيان الناجم عن SEA وCFA. قام Granisetron، وهو خصم 5-HT3R، أيضًا بتقليل CFA الناجم عن SEA والسلوك الشبيه بالإسكات. تشير هذه النتائج إلى أن SEA يطلق استجابات دفاعية في الفئران التي تعتمد على إشارات NK1R و5-HT3R. ولذلك، قام الباحثون بالتحقيق في الآليات الكامنة وراء الاستجابات الدفاعية الناجمة عن السموم في الفئران باستخدام النموذج التجريبي المطور.

عندما تم تعطيل هذه الخلايا العصبية كيميائيًا بجرعة داخل الصفاق من كلوزابين N- أكسيد (CNO)، تم تثبيط سلوك الاختناق الناجم عن SEA وكذلك CFA. أظهرت هذه النتائج أن الاستجابات الدفاعية التي يسببها SEA في الفئران تنطوي على محور الأمعاء والدماغ. تم تقليل الاستجابات الدفاعية المستحثة بالدوكسوروبيسين بشكل ملحوظ عند تعطيلها كيميائيًا بواسطة الخلايا العصبية Tac1 + DVC. أدى حذف الجين Tac1 في DVC أو حذف Slc17a6 في الخلايا العصبية Tac1 + DVC إلى تقليل الاستجابات الدفاعية الناجمة عن الدوكسوروبيسين بشدة. أدى حذف Tph1 في الخلايا الظهارية المعوية Vil1 + إلى منع إنتاج 5-HT في خلايا EC، مما قلل بشكل كبير من الاستجابات الدفاعية الناجمة عن الدوكسوروبيسين.

على النقيض من CFA، تم تقليل سلوك الإسكات الناجم عن الدوكسوروبيسين بشكل انتقائي عن طريق التثبيط الكيميائي للخلايا العصبية Tac1 + DVC التي تنتج rVRG. بدلاً من التأثير على سلوك الاختناق، أدى الاجتثاث الكيميائي للخلايا العصبية Tac1+ DVC المسقطة لـ LPB إلى تقليل CFA الناجم عن الدوكسوروبيسين. تشير هذه النتائج إلى أن الخلايا العصبية Tac1 + DVC قد تكون أيضًا حاسمة في الاستجابات المناعية الناجمة عن العلاج الكيميائي في الفئران.

بشكل عام، أبرزت نتائج الدراسة أن النموذج الذي طوره الباحثون كان قادرًا على تحديد دوائر الدماغ المتميزة المشاركة في تنسيق الاستجابات الدفاعية الناجمة عن السموم في الفئران بكفاءة، ودائرة محددة جزيئيًا من الأمعاء إلى الدماغ تشارك في نقل الإشارات المتعلقة بالسموم.

مرجع:

• Zhiyong Xie, Xianying Zhang, Miao Zhao, Fengchao Wang, Congping Shang, Peng Cao. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.001 https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0092-8674(22)01314-9

.