Изследване на ролята на оста черво-мозък в защитните реакции

Изследване на ролята на оста черво-мозък в защитните реакции

В наскоро публикувано проучване в Клетъчни отчети Изследователите са изследвали функцията на оста черво-мозък при защитните реакции, предизвикани от токсини.

Lernen: Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Bildnachweis: Pikovit/Shutterstock

фон

През последните десетилетия имаше много изследвания върху невробиологията на защитни реакции, предизвикани от токсини. Проучванията показват, че оста черва-мозък е свързана с предизвиканото от токсини повръщане и гадене. Има важни въпроси, които трябва да бъдат разгледани по отношение на механиката, която е в основата на оста черва-мозък.

Първо, все още не е известно кое съществено ядро ​​на невроналните подтипове на самотния тракт (NTS) и еферентните мрежи координират индуцираните от токсини защитни реакции. Второ, необходими са обширни изследвания, за да се разбере молекулярната структура и физиологичните свойства на вагусните сензорни неврони, които образуват оста черво-мозък.

Трето, клетъчните механизми в червата, които са от съществено значение за защитни реакции, предизвикани от токсини, също трябва да бъдат допълнително проучени.

Относно ученето

В настоящото проучване изследователите оценяват защитните реакции, предизвикани от бактериални токсини, използвайки парадигма, базирана на мишка.

Екипът използва мишки, за да създаде модел на защитните реакции, произведени от токсини. Хранителното отравяне при животни с повръщане се причинява от стафилококов ентеротоксин А (SEA), екзотоксин, произведен от Staphylococcus aureus. След интраперитонеално инжектиране на SEA поведението на мишките се наблюдава в продължение на три часа. Ъгълът на отворената уста на мишките се наблюдава и времето на този ъгъл се записва, за да се определят движенията на отваряне на устата. Периодът, когато ъгълът на отваряне е бил повече от 0,13 пиков ъгъл, се нарича "отворена" фаза на отваряне на устата при мишки, третирани с SEA. Максималният ъгъл и продължителността на дейностите по отваряне на устата при мишки, третирани с физиологичен разтвор или SEA, също бяха количествено определени. Екипът също наблюдава действията на тези мускули в субектите.

Екипът проведе две контролни проучвания, за да научи повече за поведението при задушаване. Движенията за отваряне на устата също са част от зейналата реакция, предизвикана от интраоралното приложение на горчиви стимули като хинин. След това изследователите изследват дали различни лекарства за повръщане могат да накарат мишките да проявят поведение, подобно на запушване. Като част от парадигмата на изследването за CFA, предизвикана от SEA, беше определен индексът за избягване на кондиционирания вкус (CFA), който се получава от разделянето на времето, прекарано в консумация на кондиционирания аромат, на общото време, прекарано в пиене. Освен това беше оценено сходството между поведение, подобно на повръщане, предизвикано от SEA и CFA с предизвикано от токсини повръщане при еметични видове.

Резултати

Всички мишки, третирани с SEA, показват анормално поведение при отваряне на устата, докато мишките, третирани с физиологичен разтвор, не го правят. Движенията за отваряне на устата на мишките, третирани с физиологичен разтвор, показват малка амплитуда спорадично и не продължават дълго. Два клъстера на поведение при отваряне на устата са наблюдавани при мишки, третирани с SEA. Поведението на спонтанното отваряне на устата на мишки, третирани с физиологичен разтвор, се имитира от един клъстер на движение, но другият клъстер показва по-силна амплитуда и по-голяма продължителност. Ранните изследвания сравняват предизвиканото от SEA поведение при отваряне на устата с „задавяне при мишки“.

Електронна книга Omics

Компилация от най-добрите интервюта, статии и новини от последната година. Изтеглете безплатно копие

Екипът също така откри, че диафрагмата, заедно с външните коси кореми, участват в едновременна активност на електромиограма (EMG), дължаща се на активността на отваряне на устата, предизвикана от SEA. Нормалното дишане се наблюдава едновременно с променливата ЕМГ активност на тези мускули при контролните мишки. Честотата и амплитудата на ЕМГ на диафрагмата по време на „отворената“ фаза на дейностите по отваряне на устата при мишки, третирани с SEA, са значително по-високи от тези по време на „затворената“ фаза. Тези резултати осигуряват физиологично доказателство, че уникалното поведение при отваряне на устата, причинено от SEA при мишки, е движения, подобни на запушване.

Екипът откри, че когато мишките са били изложени на тези ентеротоксини, те проявяват запушване, като времето, което прекарват в отваряне на устата си, се влияе от дозата на всеки ентеротоксин. Освен това, мишките показват подобно на запушване поведение в отговор на допълнителни еметични агенти като меден сулфат и протовератрин А. Освен това, мишките, третирани със SEA, развиват CFA в дозозависим модел.

Предварително лечение с антиеметичен неврокинин-1 рецепторен (NK1R) антагонист, наречен CP-99994, намалява SEA-индуцираното подобно на гадене поведение и CFA. Гранисетрон, антагонист на 5-HT3R, също намалява индуцираната от SEA CFA и подобно на запушване поведение. Тези резултати предполагат, че SEA предизвиква защитни реакции при мишки, които разчитат на NK1R- и 5-HT3R-медиирани сигнали. Следователно изследователите изследват механизмите зад защитни реакции, предизвикани от токсини, при мишки, използвайки разработената експериментална парадигма.

Когато тези неврони бяха хемогенетично инактивирани с интраперитонеална доза клозапин N-оксид (CNO), индуцираното от SEA поведение на задавяне, както и CFA бяха инхибирани. Тези резултати показват, че предизвиканите от SEA защитни реакции при мишки включват ос черва-мозък. Индуцираните от доксорубицин защитни реакции бяха значително намалени, когато хемогенетично инактивирани от Tac1+ DVC неврони. Делецията на Tac1 гена в DVC или делецията Slc17a6 в Tac1+ DVC невроните и двете силно намаляват предизвиканите от доксорубицин защитни реакции. Делецията на Tph1 в Vil1+ чревни епителни клетки предотвратява производството на 5-HT в EC клетки, което значително намалява индуцираните от доксорубицин защитни реакции.

За разлика от CFA, индуцираното от доксорубицин поведение на запушване е селективно намалено чрез хемогенетично инхибиране на rVRG-проектиращи Tac1+ DVC неврони. Вместо да повлияе на поведението на задушаване, хемогенетичната аблация на LPB-проектиращи Tac1+ DVC неврони специфично намалява CFA, индуцирана от доксорубицин. Тези резултати предполагат, че Tac1+ DVC невроните също могат да бъдат решаващи в имунните отговори, предизвикани от химиотерапия при мишки.

Като цяло, резултатите от проучването подчертават, че парадигмата, разработена от изследователите, е в състояние ефективно да идентифицира отделни мозъчни вериги, участващи в координирането на предизвиканите от токсини защитни реакции при мишки и молекулярно дефинирана верига от червата към мозъка, участваща в предаването на сигнали, свързани с токсините.

Справка:

• Zhiyong Xie, Xianying Zhang, Miao Zhao, Fengchao Wang, Congping Shang, Peng Cao. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.001 https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0092-8674(22)01314-9

.