Undersøgelse af tarm-hjerne-aksens rolle i forsvarsreaktioner

Undersøgelse af tarm-hjerne-aksens rolle i forsvarsreaktioner

I en nyligt offentliggjort undersøgelse i Cellerapporter Forskerne undersøgte funktionen af ​​tarm-hjerne-aksen i forsvarsreaktioner induceret af toksiner.

Lernen: Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Bildnachweis: Pikovit/Shutterstock

baggrund

I de seneste årtier har der været meget forskning i neurobiologien af ​​toksin-inducerede forsvarsreaktioner. Undersøgelser viser, at en tarm-hjerne-akse er forbundet med toksin-induceret opkastning og kvalme. Der er vigtige spørgsmål, der skal behandles vedrørende mekanikken, der ligger til grund for tarm-hjerne-aksen.

For det første er det stadig ukendt, hvilken essentiel kerne af de solitære trakt (NTS) neuronale subtyper og efferente netværk, der koordinerer toksin-inducerede beskyttende reaktioner. For det andet er omfattende forskning nødvendig for at forstå den molekylære struktur og fysiologiske egenskaber af de vagale sensoriske neuroner, der danner tarm-hjerne-aksen.

For det tredje skal cellulære mekanismer i tarmen, som er essentielle for toksin-inducerede forsvarsreaktioner, også undersøges yderligere.

Om at studere

I denne undersøgelse vurderede forskere forsvarsresponser fremkaldt af bakterielle toksiner ved hjælp af et musebaseret paradigme.

Holdet brugte mus til at skabe en model af forsvarsreaktioner produceret af toksiner. Madforgiftning hos emetiske dyr er forårsaget af stafylokokk enterotoksin A (SEA), et eksotoksin produceret af Staphylococcus aureus. Efter intraperitoneal injektion af SEA blev musenes adfærd observeret i tre timer. Musenes åbne mundvinkel blev observeret, og tidsforløbet af denne vinkel blev registreret for at definere mundåbningsbevægelserne. Perioden hvor åbningsvinklen var mere end 0,13 topvinkel blev kaldt den "åbne" fase af mundåbningen hos SEA-behandlede mus. Den maksimale vinkel og varighed af mundåbningsaktiviteter hos mus behandlet med saltvand eller SEA blev også kvantificeret. Holdet observerede også disse musklers handlinger i forsøgspersonerne.

Holdet gennemførte to kontrolundersøgelser for at lære mere om kvælningsadfærd. Mundåbningsbevægelser er også en del af den gabende respons fremkaldt af intraoral administration af bitre stimuli såsom kinin. Dernæst undersøgte forskerne, om forskellige emetiske stoffer kunne få mus til at udvise gagging-lignende adfærd. Som en del af undersøgelsesparadigmet for SEA-induceret CFA, blev det konditionerede smagundvigelsesindeks (CFA) bestemt, som er afledt af at dividere den tid brugt på at indtage den konditionerede smag med den samlede tid brugt på at drikke. Derudover blev ligheden mellem SEA-induceret retching-lignende adfærd og CFA med toksin-induceret opkastning hos emetiske arter evalueret.

Resultater

Alle SEA-behandlede mus udviste afvigende mundåbningsadfærd, hvorimod saltvandsbehandlede mus ikke gjorde det. Mundåbningsbevægelserne hos de saltvandsbehandlede mus viste sporadisk en lille amplitude og varede ikke længe. To klynger af mundåbningsadfærd blev observeret i SEA-behandlede mus. Den spontane mundåbningsadfærd hos saltvandsbehandlede mus blev efterlignet af en bevægelsesklynge, men den anden klynge viste stærkere amplitude og længere varighed. Tidlig forskning sammenlignede SEA-induceret mundåbningsadfærd med "kvælning i mus."

Omics e-bog

Samling af de bedste interviews, artikler og nyheder fra det sidste år. Download en gratis kopi

Holdet opdagede også, at mellemgulvet sammen med de ydre skråninger var involveret i simultan bursting electromyogram (EMG) aktivitet på grund af SEA-udløst mundåbningsaktivitet. Normal vejrtrækning forekom samtidig med den vekslende EMG-aktivitet af disse muskler i kontrolmus. Diafragma-EMG-frekvensen og -amplituden under den "åbne" fase af mundåbningsaktiviteter i SEA-behandlede mus var signifikant højere end dem under den "lukkede" fase. Disse resultater giver fysiologisk bevis for, at den unikke mundåbningsadfærd forårsaget af SEA hos mus er gagging-lignende bevægelser.

Holdet opdagede, at når mus blev udsat for disse enterotoksiner, udviste de gagging-adfærd, hvor den tid, de brugte på at åbne deres mund, blev påvirket af doseringen af ​​hvert enterotoksin. Derudover udviste musene gagging-lignende adfærd som reaktion på yderligere opkastningsmidler såsom kobbersulfat og protoveratrin A. Desuden udviklede mus behandlet med SEA CFA i et dosisafhængigt mønster.

Forbehandling med en antiemetisk neurokinin-1 receptor (NK1R) antagonist kaldet CP-99994 reducerede SEA-induceret kvalmelignende adfærd og CFA. Granisetron, en 5-HT3R-antagonist, reducerede også SEA-induceret CFA og gagging-lignende adfærd. Disse resultater antyder, at SEA udløser forsvarsresponser hos mus, der er afhængige af NK1R- og 5-HT3R-medierede signaler. Derfor undersøgte forskerne mekanismerne bag toksin-inducerede forsvarsresponser hos mus ved hjælp af det udviklede eksperimentelle paradigme.

Når disse neuroner blev kemogenetisk inaktiveret med en intraperitoneal dosis af clozapin N-oxid (CNO), blev SEA-induceret kvælningsadfærd såvel som CFA hæmmet. Disse resultater viste, at SEA-inducerede forsvarsresponser hos mus involverer en tarm-hjerne-akse. Doxorubicin-inducerede forsvarsresponser blev signifikant reduceret, når de blev kemogenetisk inaktiveret af Tac1+ DVC-neuroner. Tac1-gendeletionen i DVC'en eller Slc17a6-deletionen i Tac1+ DVC-neuronerne reducerede begge stærkt doxorubicin-inducerede forsvarsresponser. Deletion af Tph1 i Vil1+ tarmepitelceller forhindrede 5-HT-produktion i EC-celler, hvilket i høj grad reducerede doxorubicin-inducerede forsvarsresponser.

I modsætning til CFA blev doxorubicin-induceret gaggingsadfærd selektivt reduceret ved kemogenetisk inhibering af rVRG-projicerende Tac1+ DVC-neuroner. I stedet for at påvirke kvælningsadfærd reducerede kemogenetisk ablation af LPB-projicerende Tac1+ DVC-neuroner specifikt doxorubicin-induceret CFA. Disse resultater antyder, at Tac1+ DVC-neuroner også kan være afgørende i immunresponserne induceret af kemoterapi hos mus.

Samlet set fremhævede undersøgelsesresultaterne, at det paradigme, som forskerne udviklede, var i stand til effektivt at identificere forskellige hjernekredsløb involveret i koordineringen af ​​toksin-inducerede forsvarsresponser hos mus og et molekylært defineret tarm-til-hjerne-kredsløb involveret i transmissionen af ​​toksin-relaterede signaler.

Reference:

• Zhiyong Xie, Xianying Zhang, Miao Zhao, Fengchao Wang, Congping Shang, Peng Cao. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.001 https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0092-8674(22)01314-9

.