Διερεύνηση του ρόλου του άξονα εντέρου-εγκεφάλου στις αμυντικές αντιδράσεις

Διερεύνηση του ρόλου του άξονα εντέρου-εγκεφάλου στις αμυντικές αντιδράσεις

Σε μια πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη στο Αναφορές κελιών Οι ερευνητές εξέτασαν τη λειτουργία του άξονα εντέρου-εγκεφάλου στις αμυντικές αντιδράσεις που προκαλούνται από τις τοξίνες.

Lernen: Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Bildnachweis: Pikovit/Shutterstock

φόντο

Τις τελευταίες δεκαετίες έχει γίνει πολλή έρευνα στη νευροβιολογία των αμυντικών αντιδράσεων που προκαλούνται από τοξίνες. Μελέτες δείχνουν ότι ο άξονας εντέρου-εγκεφάλου συνδέεται με εμετούς και ναυτία που προκαλούνται από τοξίνες. Υπάρχουν σημαντικά ερωτήματα που πρέπει να αντιμετωπιστούν σχετικά με τη μηχανική που βρίσκεται κάτω από τον άξονα εντέρου-εγκεφάλου.

Πρώτον, είναι ακόμα άγνωστο ποιος βασικός πυρήνας των νευρωνικών υποτύπων του μοναχικού σωλήνα (NTS) και των απαγωγών δικτύων συντονίζει τις προστατευτικές αποκρίσεις που προκαλούνται από τοξίνες. Δεύτερον, απαιτείται εκτενής έρευνα για την κατανόηση της μοριακής δομής και των φυσιολογικών ιδιοτήτων των πνευμονογαστρικών αισθητήριων νευρώνων που σχηματίζουν τον άξονα εντέρου-εγκεφάλου.

Τρίτον, οι κυτταρικοί μηχανισμοί στο έντερο που είναι απαραίτητοι για τις αντιδράσεις άμυνας που προκαλούνται από τοξίνες πρέπει επίσης να ερευνηθούν περαιτέρω.

Σχετικά με τη μελέτη

Στην παρούσα μελέτη, οι ερευνητές αξιολόγησαν τις αμυντικές αποκρίσεις που προκαλούνται από βακτηριακές τοξίνες χρησιμοποιώντας ένα παράδειγμα που βασίζεται σε ποντίκια.

Η ομάδα χρησιμοποίησε ποντίκια για να δημιουργήσει ένα μοντέλο των αμυντικών αποκρίσεων που παράγονται από τις τοξίνες. Η τροφική δηλητηρίαση σε εμετικά ζώα προκαλείται από την σταφυλοκοκκική εντεροτοξίνη Α (SEA), μια εξωτοξίνη που παράγεται από τον Staphylococcus aureus. Μετά την ενδοπεριτοναϊκή ένεση SEA, η συμπεριφορά των ποντικών παρατηρήθηκε για τρεις ώρες. Η γωνία ανοιχτού στόματος των ποντικών παρατηρήθηκε και η χρονική πορεία αυτής της γωνίας καταγράφηκε για να καθοριστούν οι κινήσεις ανοίγματος του στόματος. Η περίοδος κατά την οποία η γωνία ανοίγματος ήταν μεγαλύτερη από 0,13 γωνία αιχμής ονομάστηκε «ανοιχτή» φάση ανοίγματος του στόματος σε ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με SEA. Η μέγιστη γωνία και η διάρκεια των δραστηριοτήτων ανοίγματος του στόματος σε ποντίκια που έλαβαν αγωγή με φυσιολογικό ορό ή SEA ποσοτικοποιήθηκαν επίσης. Η ομάδα παρατήρησε επίσης τις ενέργειες αυτών των μυών στα υποκείμενα.

Η ομάδα διεξήγαγε δύο μελέτες ελέγχου για να μάθει περισσότερα σχετικά με τη συμπεριφορά πνιγμού. Οι κινήσεις ανοίγματος του στόματος αποτελούν επίσης μέρος της απόκρισης με κενό που προκαλείται από την ενδοστοματική χορήγηση πικρών ερεθισμάτων όπως η κινίνη. Στη συνέχεια, οι ερευνητές εξέτασαν εάν διαφορετικά εμετικά φάρμακα θα μπορούσαν να αναγκάσουν τα ποντίκια να εμφανίσουν συμπεριφορά που μοιάζει με φίμωση. Ως μέρος του παραδείγματος μελέτης για CFA που προκαλείται από SEA, προσδιορίστηκε ο δείκτης αποφυγής γεύσης (CFA), ο οποίος προέρχεται από τη διαίρεση του χρόνου που αφιερώθηκε στην κατανάλωση της ρυθμισμένης γεύσης με τον συνολικό χρόνο που αφιερώθηκε στην κατανάλωση. Επιπρόσθετα, αξιολογήθηκε η ομοιότητα μεταξύ της συμπεριφοράς που προκαλείται από SEA και του CFA με τον εμετό που προκαλείται από τοξίνες σε εμετικά είδη.

Αποτελέσματα

Όλα τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με SEA εμφάνισαν ανώμαλη συμπεριφορά ανοίγματος του στόματος, ενώ τα ποντίκια που έλαβαν αλατούχο διάλυμα δεν το έκαναν. Οι κινήσεις ανοίγματος του στόματος των ποντικών που έλαβαν φυσιολογικό ορό έδειξαν μικρό πλάτος σποραδικά και δεν κράτησαν πολύ. Δύο ομάδες συμπεριφορών ανοίγματος στόματος παρατηρήθηκαν σε ποντίκια που έλαβαν SEA. Η συμπεριφορά αυθόρμητου ανοίγματος του στόματος των ποντικών που έλαβαν φυσιολογικό ορό μιμήθηκε από τη μία ομάδα κινήσεων, αλλά η άλλη ομάδα έδειξε ισχυρότερο πλάτος και μεγαλύτερη διάρκεια. Η πρώιμη έρευνα συνέκρινε τη συμπεριφορά ανοίγματος του στόματος που προκαλείται από SEA με «πνιγμό σε ποντίκια».

Ηλεκτρονικό βιβλίο Omics

Συγκέντρωση των κορυφαίων συνεντεύξεων, άρθρων και ειδήσεων του περασμένου έτους. Κατεβάστε ένα δωρεάν αντίγραφο

Η ομάδα ανακάλυψε επίσης ότι το διάφραγμα, μαζί με τους εξωτερικούς λοξούς, εμπλέκονταν σε δραστηριότητα ταυτόχρονης έκρηξης ηλεκτρομυογράμματος (EMG) λόγω της δραστηριότητας ανοίγματος του στόματος που προκαλείται από τη SEA. Η φυσιολογική αναπνοή συνέβη ταυτόχρονα με την εναλλασσόμενη δραστηριότητα ΗΜΓ αυτών των μυών σε ποντικούς ελέγχου. Η συχνότητα και το πλάτος του ΗΜΓ του διαφράγματος κατά τη διάρκεια της «ανοιχτής» φάσης των δραστηριοτήτων ανοίγματος του στόματος σε ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με SEA ήταν σημαντικά υψηλότερα από εκείνα της «κλειστής» φάσης. Αυτά τα αποτελέσματα παρέχουν φυσιολογικές ενδείξεις ότι η μοναδική συμπεριφορά ανοίγματος του στόματος που προκαλείται από τη SEA σε ποντίκια είναι κινήσεις που μοιάζουν με φίμωση.

Η ομάδα ανακάλυψε ότι όταν τα ποντίκια εκτέθηκαν σε αυτές τις εντεροτοξίνες, εμφάνισαν συμπεριφορά φίμωσης, με τον χρόνο που περνούσαν να ανοίγουν το στόμα τους να επηρεάζεται από τη δόση κάθε εντεροτοξίνης. Επιπλέον, τα ποντίκια εμφάνισαν συμπεριφορά σαν φίμωση ως απόκριση σε πρόσθετους εμετικούς παράγοντες όπως ο θειικός χαλκός και η πρωτοβερατρίνη Α. Επιπλέον, τα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με SEA ανέπτυξαν CFA σε δοσοεξαρτώμενο πρότυπο.

Η προκαταρκτική θεραπεία με έναν αντιεμετικό ανταγωνιστή του υποδοχέα νευροκινίνης-1 (NK1R) που ονομάζεται CP-99994 μείωσε τη ναυτία που προκαλείται από τη SEA και την CFA. Η γρανισετρόνη, ένας ανταγωνιστής του 5-HT3R, μείωσε επίσης την επαγόμενη από SEA CFA και τη συμπεριφορά που μοιάζει με φίμωση. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι το SEA πυροδοτεί αμυντικές αποκρίσεις σε ποντίκια που βασίζονται σε σήματα με τη μεσολάβηση NK1R και 5-HT3R. Ως εκ τούτου, οι ερευνητές ερεύνησαν τους μηχανισμούς πίσω από τις προκαλούμενες από τοξίνες αμυντικές αποκρίσεις σε ποντίκια χρησιμοποιώντας το αναπτυγμένο πειραματικό παράδειγμα.

Όταν αυτοί οι νευρώνες αδρανοποιήθηκαν χημειογενετικά με μια ενδοπεριτοναϊκή δόση Ν-οξειδίου της κλοζαπίνης (CNO), η συμπεριφορά πνιγμού που προκαλείται από SEA καθώς και το CFA ανεστάλη. Αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι αποκρίσεις άμυνας που προκαλούνται από SEA σε ποντίκια περιλαμβάνουν έναν άξονα εντέρου-εγκεφάλου. Οι επαγόμενες από τη δοξορουβικίνη αμυντικές αποκρίσεις μειώθηκαν σημαντικά όταν αδρανοποιήθηκαν χημειογενετικά από τους νευρώνες Tac1+ DVC. Η διαγραφή γονιδίου Tac1 στο DVC ή η διαγραφή Slc17a6 στους νευρώνες Tac1+ DVC και οι δύο μείωσαν έντονα τις προκαλούμενες από τη δοξορουβικίνη αμυντικές αποκρίσεις. Η διαγραφή του Tph1 στα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα Vil1+ εμπόδισε την παραγωγή 5-HT σε κύτταρα EC, γεγονός που μείωσε σημαντικά τις προκαλούμενες από τη δοξορουβικίνη αμυντικές αποκρίσεις.

Σε αντίθεση με το CFA, η επαγόμενη από τη δοξορουβικίνη συμπεριφορά φίμωσης μειώθηκε επιλεκτικά με χημειογενετική αναστολή των νευρώνων Tac1+ DVC που προβάλλουν rVRG. Αντί να επηρεάσει τη συμπεριφορά πνιγμού, η χημειογενετική κατάλυση των νευρώνων Tac1+ DVC που προβάλλουν LPB μείωσε ειδικά την επαγόμενη από τη δοξορουβικίνη CFA. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι οι νευρώνες Tac1+ DVC μπορεί επίσης να είναι κρίσιμοι στις ανοσολογικές αποκρίσεις που προκαλούνται από τη χημειοθεραπεία σε ποντίκια.

Συνολικά, τα αποτελέσματα της μελέτης τόνισαν ότι το παράδειγμα που αναπτύχθηκε από τους ερευνητές ήταν σε θέση να προσδιορίσει αποτελεσματικά διακριτά εγκεφαλικά κυκλώματα που εμπλέκονται στον συντονισμό των αμυντικών αποκρίσεων που προκαλούνται από τοξίνες σε ποντίκια και ένα μοριακά καθορισμένο κύκλωμα εντέρου-εγκεφάλου που εμπλέκεται στη μετάδοση σημάτων που σχετίζονται με τις τοξίνες.

Αναφορά:

• Zhiyong Xie, Xianying Zhang, Miao Zhao, Fengchao Wang, Congping Shang, Peng Cao. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.001 https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0092-8674(22)01314-9

.