Investigando el papel del eje intestino-cerebro en las reacciones de defensa

Investigando el papel del eje intestino-cerebro en las reacciones de defensa

En un estudio publicado recientemente en Informes celulares Los investigadores examinaron la función del eje intestino-cerebro en las reacciones de defensa inducidas por toxinas.

Lernen: Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Bildnachweis: Pikovit/Shutterstock

fondo

En las últimas décadas se ha investigado mucho la neurobiología de las reacciones de defensa inducidas por toxinas. Los estudios muestran que el eje intestino-cerebro está relacionado con los vómitos y las náuseas inducidos por toxinas. Hay preguntas importantes que deben abordarse con respecto a la mecánica subyacente al eje intestino-cerebro.

En primer lugar, aún se desconoce qué núcleo esencial de los subtipos neuronales del tracto solitario (NTS) y las redes eferentes coordinan las respuestas protectoras inducidas por toxinas. En segundo lugar, se necesita una investigación exhaustiva para comprender la estructura molecular y las propiedades fisiológicas de las neuronas sensoriales vagales que forman el eje intestino-cerebro.

En tercer lugar, también es necesario investigar más a fondo los mecanismos celulares del intestino que son esenciales para las reacciones de defensa inducidas por toxinas.

Sobre estudiar

En el presente estudio, los investigadores evaluaron las respuestas de defensa provocadas por toxinas bacterianas utilizando un paradigma basado en ratones.

El equipo utilizó ratones para crear un modelo de las respuestas de defensa producidas por las toxinas. La intoxicación alimentaria en animales eméticos es causada por la enterotoxina estafilocócica A (SEA), una exotoxina producida por Staphylococcus aureus. Después de la inyección intraperitoneal de SEA, se observó el comportamiento de los ratones durante tres horas. Se observó el ángulo de apertura de la boca de los ratones y se registró el curso temporal de este ángulo para definir los movimientos de apertura de la boca. El período en el que el ángulo de apertura era superior a 0,13 del ángulo máximo se denominó fase "abierta" de apertura de la boca en ratones tratados con SEA. También se cuantificaron el ángulo máximo y la duración de las actividades de apertura de la boca en ratones tratados con solución salina o SEA. El equipo también observó las acciones de estos músculos en los sujetos.

El equipo realizó dos estudios de control para aprender más sobre el comportamiento de asfixia. Los movimientos de apertura de la boca también son parte de la respuesta de apertura provocada por la administración intraoral de estímulos amargos como la quinina. A continuación, los investigadores examinaron si diferentes fármacos eméticos podrían provocar que los ratones exhibieran un comportamiento similar al de las arcadas. Como parte del paradigma de estudio para el CFA inducido por SEA, se determinó el índice de evitación del sabor condicionado (CFA), que se deriva de dividir el tiempo dedicado a consumir el sabor condicionado por el tiempo total dedicado a beber. Además, se evaluó la similitud entre el comportamiento similar a las arcadas inducido por SEA y el CFA con vómitos inducidos por toxinas en especies eméticas.

Resultados

Todos los ratones tratados con SEA exhibieron un comportamiento aberrante de apertura de la boca, mientras que los ratones tratados con solución salina no. Los movimientos de apertura de la boca de los ratones tratados con solución salina mostraron una pequeña amplitud esporádicamente y no duraron mucho. Se observaron dos grupos de comportamientos de apertura de la boca en ratones tratados con SEA. El comportamiento de apertura espontánea de la boca de los ratones tratados con solución salina fue imitado por un grupo de movimientos, pero el otro grupo mostró una amplitud más fuerte y una duración más larga. Las primeras investigaciones compararon el comportamiento de apertura de la boca inducido por SEA con la "asfixia en ratones".

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El equipo también descubrió que el diafragma, junto con los oblicuos externos, participaban en la actividad simultánea del electromiograma (EMG) debido a la actividad de apertura de la boca provocada por el SEA. La respiración normal se produjo simultáneamente con la actividad EMG alterna de estos músculos en los ratones de control. La frecuencia y amplitud del EMG del diafragma durante la fase "abierta" de las actividades de apertura de la boca en ratones tratados con SEA fueron significativamente mayores que las de la fase "cerrada". Estos resultados proporcionan evidencia fisiológica de que el comportamiento único de apertura de la boca causado por SEA en ratones son movimientos similares a las arcadas.

El equipo descubrió que cuando los ratones estaban expuestos a estas enterotoxinas, mostraban un comportamiento de náuseas, y la cantidad de tiempo que pasaban abriendo la boca estaba influenciada por la dosis de cada enterotoxina. Además, los ratones exhibieron un comportamiento similar al de náuseas en respuesta a agentes eméticos adicionales como el sulfato de cobre y la protoveratrina A. Además, los ratones tratados con SEA desarrollaron CFA en un patrón dependiente de la dosis.

El tratamiento previo con un antagonista antiemético del receptor de neuroquinina-1 (NK1R) llamado CP-99994 redujo el comportamiento similar a las náuseas inducidas por SEA y la CFA. Granisetron, un antagonista de 5-HT3R, también redujo la CFA inducida por SEA y el comportamiento similar a las náuseas. Estos resultados implican que SEA desencadena respuestas de defensa en ratones que dependen de señales mediadas por NK1R y 5-HT3R. Por lo tanto, los investigadores investigaron los mecanismos detrás de las respuestas de defensa inducidas por toxinas en ratones utilizando el paradigma experimental desarrollado.

Cuando estas neuronas se inactivaron quimiogenéticamente con una dosis intraperitoneal de N-óxido de clozapina (CNO), se inhibió el comportamiento de asfixia inducido por SEA y CFA. Estos resultados demostraron que las respuestas de defensa inducidas por SEA en ratones implican un eje intestino-cerebro. Las respuestas de defensa inducidas por doxorrubicina se redujeron significativamente cuando las neuronas Tac1+ DVC las inactivaron quimiogenéticamente. La eliminación del gen Tac1 en el DVC o la eliminación de Slc17a6 en las neuronas Tac1+ DVC redujeron fuertemente las respuestas de defensa inducidas por la doxorrubicina. La eliminación de Tph1 en las células epiteliales intestinales Vil1+ impidió la producción de 5-HT en las células EC, lo que redujo en gran medida las respuestas de defensa inducidas por la doxorrubicina.

A diferencia de la CFA, el comportamiento de náuseas inducido por doxorrubicina se redujo selectivamente mediante la inhibición quimiogenética de las neuronas DVC Tac1+ que proyectan rVRG. En lugar de afectar el comportamiento de asfixia, la ablación quimiogenética de las neuronas Tac1+ DVC que proyectan LPB redujo específicamente la CFA inducida por doxorrubicina. Estos resultados implican que las neuronas Tac1+ DVC también pueden ser cruciales en las respuestas inmunes inducidas por la quimioterapia en ratones.

En general, los resultados del estudio resaltaron que el paradigma desarrollado por los investigadores fue capaz de identificar de manera eficiente distintos circuitos cerebrales involucrados en la coordinación de las respuestas de defensa inducidas por toxinas en ratones y un circuito molecularmente definido del intestino al cerebro involucrado en la transmisión de señales relacionadas con las toxinas.

Referencia:

• Zhiyong Xie, Xianying Zhang, Miao Zhao, Fengchao Wang, Congping Shang, Peng Cao. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.001 https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0092-8674(22)01314-9

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