Soole-aju telje rolli uurimine kaitsereaktsioonides

Soole-aju telje rolli uurimine kaitsereaktsioonides

Hiljuti avaldatud uuringus aastal Lahtri aruanded Teadlased uurisid soole-aju telje funktsiooni toksiinide poolt esile kutsutud kaitsereaktsioonides.

Lernen: Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Bildnachweis: Pikovit/Shutterstock

taustal

Viimastel aastakümnetel on toksiinidest põhjustatud kaitsereaktsioonide neurobioloogiat uuritud palju. Uuringud näitavad, et soolestiku-aju telg on seotud toksiinidest põhjustatud oksendamise ja iiveldusega. On olulisi küsimusi, mida tuleb lahendada soolestiku-aju telje aluseks oleva mehaanika osas.

Esiteks pole siiani teada, milline üksildase trakti (NTS) neuronaalsete alatüüpide ja efferentsete võrkude oluline tuum koordineerib toksiini poolt indutseeritud kaitsereaktsioone. Teiseks on vaja ulatuslikke uuringuid, et mõista soolestiku-aju telje moodustavate vagaalsete sensoorsete neuronite molekulaarset struktuuri ja füsioloogilisi omadusi.

Kolmandaks tuleb täiendavalt uurida ka soolestiku rakulisi mehhanisme, mis on olulised toksiinidest põhjustatud kaitsereaktsioonide jaoks.

Õppimisest

Käesolevas uuringus hindasid teadlased hiirepõhise paradigma abil bakteriaalsete toksiinide poolt esile kutsutud kaitsereaktsioone.

Töörühm kasutas hiiri, et luua toksiinide tekitatud kaitsereaktsioonide mudel. Oksendamise loomade toidumürgituse põhjustab stafülokoki enterotoksiin A (SEA), Staphylococcus aureus'e poolt toodetud eksotoksiin. Pärast SEA intraperitoneaalset süstimist jälgiti hiirte käitumist kolm tundi. Täheldati hiirte avatud suu nurka ja suu avanemise liikumise määramiseks registreeriti selle nurga ajaline kulg. Ajavahemikku, mil avanemisnurk oli suurem kui 0, 13 piigi nurk, nimetati SEA-ga töödeldud hiirtel suu avanemise "avatud" faasiks. Kvantifitseeriti ka suu avamise maksimaalne nurk ja kestus soolalahuse või SEA-ga töödeldud hiirtel. Meeskond jälgis ka nende lihaste tegevust katsealustel.

Meeskond viis läbi kaks kontrolluuringut, et saada rohkem teavet lämbumiskäitumise kohta. Suu avamise liigutused on samuti osa haigutavast vastusest, mille kutsub esile kibedate stiimulite, näiteks kiniini, intraoraalne manustamine. Järgmisena uurisid teadlased, kas erinevad oksendamisravimid võivad põhjustada hiirte närimiskäitumist. SEA-indutseeritud CFA uuringuparadigma osana määrati konditsioneeritud maitse vältimise indeks (CFA), mis saadakse konditsioneeritud maitseaine tarbimisele kulunud aja jagamisel kogu joomise ajaga. Lisaks hinnati SEA-indutseeritud oksendamist meenutava käitumise ja CFA sarnasust toksiinidest põhjustatud oksendamisega oksendamisliikidel.

Tulemused

Kõigil SEA-ga töödeldud hiirtel ilmnes ebanormaalne suu avamise käitumine, samas kui soolalahusega töödeldud hiirtel seda polnud. Soolalahusega töödeldud hiirte suu avamise liigutused näitasid juhuslikult väikest amplituudi ja ei kestnud kaua. SEA-ga töödeldud hiirtel täheldati kahte suu avanemiskäitumise klastrit. Soolalahusega töödeldud hiirte spontaanset suu avanemist jäljendas üks liikumisklaster, kuid teine ​​klaster näitas tugevamat amplituudi ja pikemat kestust. Varases uuringus võrreldi SEA-st põhjustatud suu avamise käitumist "hiirte lämbumisega".

Omicsi e-raamat

Eelmise aasta tippintervjuude, artiklite ja uudiste koostamine. Laadige alla tasuta koopia

Meeskond avastas ka, et diafragma koos väliste kaldustega osales samaaegses elektromüogrammi (EMG) lõhkemises SEA käivitatud suu avamise aktiivsuse tõttu. Normaalne hingamine toimus samaaegselt nende lihaste vahelduva EMG aktiivsusega kontrollhiirtel. Diafragma EMG sagedus ja amplituud suu avamise tegevuse "avatud" faasis SEA-ga töödeldud hiirtel olid oluliselt kõrgemad kui "suletud" faasis. Need tulemused annavad füsioloogilisi tõendeid selle kohta, et SEA-st põhjustatud ainulaadne suu avanemiskäitumine hiirtel on närimislaadsed liigutused.

Meeskond avastas, et kui hiired puutusid kokku nende enterotoksiinidega, ilmutasid nad suu avamisele kuluvat aega, mida mõjutas iga enterotoksiini annus. Lisaks ilmnes hiirtel oksendamislaadne käitumine vastusena täiendavatele oksendamisainetele, nagu vasksulfaat ja protoveratriin A. Lisaks tekkis SEA-ga ravitud hiirtel CFA annusest sõltuva mustriga.

Eeltöötlemine antiemeetilise neurokiniin-1 retseptori (NK1R) antagonistiga nimega CP-99994 vähendas SEA-indutseeritud iiveldustaolist käitumist ja CFA-d. Granisetroon, 5-HT3R antagonist, vähendas ka SEA-indutseeritud CFA-d ja gammitaolist käitumist. Need tulemused viitavad sellele, et SEA käivitab kaitsereaktsioonid hiirtel, kes tuginevad NK1R- ja 5-HT3R-vahendatud signaalidele. Seetõttu uurisid teadlased väljatöötatud eksperimentaalse paradigma abil hiirtel toksiinidest põhjustatud kaitsereaktsioonide taga olevaid mehhanisme.

Kui need neuronid inaktiveeriti kemogeneetiliselt klosapiin-N-oksiidi (CNO) intraperitoneaalse annusega, inhibeeriti SEA-indutseeritud lämbumiskäitumist ja CFA-d. Need tulemused näitasid, et SEA-indutseeritud kaitsereaktsioonid hiirtel hõlmavad soolestiku-aju telge. Doksorubitsiini poolt indutseeritud kaitsereaktsioonid vähenesid oluliselt, kui Tac1 + DVC neuronid inaktiveerisid need kemogeneetiliselt. Tac1 geeni deletsioon DVC-s või Slc17a6 deletsioon Tac1+ DVC neuronites vähendasid mõlemad tugevalt doksorubitsiini poolt indutseeritud kaitsereaktsioone. Tph1 kustutamine Vil1+ sooleepiteelirakkudes takistas 5-HT tootmist EC rakkudes, mis vähendas oluliselt doksorubitsiini poolt indutseeritud kaitsereaktsioone.

Erinevalt CFA-st vähendas doksorubitsiini poolt indutseeritud ummistamiskäitumist selektiivselt rVRG-d projitseerivate Tac1+ DVC neuronite kemogeneetiline inhibeerimine. Selle asemel, et mõjutada lämbumiskäitumist, vähendas LPB-d projitseerivate Tac1+ DVC neuronite kemogeneetiline ablatsioon spetsiifiliselt doksorubitsiini poolt indutseeritud CFA-d. Need tulemused viitavad sellele, et Tac1+ DVC neuronid võivad samuti olla üliolulised hiirte keemiaravi poolt indutseeritud immuunvastustes.

Üldiselt rõhutasid uuringutulemused, et teadlaste väljatöötatud paradigma suutis tõhusalt tuvastada erinevad ajuahelad, mis on seotud toksiinidest põhjustatud kaitsereaktsioonide koordineerimisega hiirtel, ja molekulaarselt määratletud soolestiku-aju ahela, mis on seotud toksiiniga seotud signaalide edastamisega.

Viide:

• Zhiyong Xie, Xianying Zhang, Miao Zhao, Fengchao Wang, Congping Shang, Peng Cao. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.001 https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0092-8674(22)01314-9

.