Suoli-aivo-akselin roolin tutkiminen puolustusreaktioissa

Suoli-aivo-akselin roolin tutkiminen puolustusreaktioissa

Äskettäin julkaistussa tutkimuksessa vuonna Soluraportit Tutkijat tutkivat suoli-aivo-akselin toimintaa toksiinien aiheuttamissa puolustusreaktioissa.

Lernen: Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Bildnachweis: Pikovit/Shutterstock

tausta

Viime vuosikymmeninä on tutkittu paljon toksiinien aiheuttamien puolustusreaktioiden neurobiologiaa. Tutkimukset osoittavat, että suolen ja aivojen akseli on yhteydessä toksiinin aiheuttamaan oksenteluun ja pahoinvointiin. On olemassa tärkeitä kysymyksiä, jotka on käsiteltävä suolen ja aivojen akselin taustalla olevasta mekaniikasta.

Ensinnäkin, ei ole vielä tiedossa, mikä yksinäisen alueen (NTS) hermosolujen alatyyppien ja efferenttiverkostojen olennainen ydin koordinoi toksiinin aiheuttamia suojavasteita. Toiseksi tarvitaan laajaa tutkimusta, jotta voidaan ymmärtää suolen ja aivojen akselin muodostavien vagaalisten sensoristen hermosolujen molekyylirakenne ja fysiologiset ominaisuudet.

Kolmanneksi suoliston solumekanismeja, jotka ovat välttämättömiä toksiinien aiheuttamille puolustusreaktioille, on myös tutkittava lisää.

Opiskelusta

Tässä tutkimuksessa tutkijat arvioivat bakteerimyrkkyjen aiheuttamia puolustusvasteita käyttämällä hiiripohjaista paradigmaa.

Tiimi käytti hiiriä luodakseen mallin toksiinien tuottamasta puolustusreaktiosta. Oksentavien eläinten ruokamyrkytyksen aiheuttaa stafylokokin enterotoksiini A (SEA), Staphylococcus aureuksen tuottama eksotoksiini. SEA:n intraperitoneaalisen injektion jälkeen hiirten käyttäytymistä tarkkailtiin kolmen tunnin ajan. Hiirten avoimen suun kulmaa tarkkailtiin ja tämän kulman aikaraja kirjattiin suun avautumisliikkeiden määrittämiseksi. Jaksoa, jolloin avautumiskulma oli yli 0,13 huippukulmaa, kutsuttiin SEA-käsitellyillä hiirillä suun avautumisen "avoin" vaiheeksi. Suuliuoksella tai SEA:lla käsiteltyjen hiirten suun avaamisen maksimikulma ja kesto määritettiin myös. Ryhmä tarkkaili myös näiden lihasten toimintaa koehenkilöillä.

Ryhmä suoritti kaksi kontrollitutkimusta saadakseen lisätietoja tukehtumiskäyttäytymisestä. Suun avaamisliikkeet ovat myös osa ammottavaa vastetta, joka saadaan aikaan kitkereiden ärsykkeiden, kuten kiniinin, intraoraalisella antamisella. Seuraavaksi tutkijat tutkivat, voisivatko erilaiset oksentelulääkkeet saada hiirille hengittämistä muistuttavaa käyttäytymistä. Osana SEA-indusoidun CFA:n tutkimusparadigmaa määritettiin ehdollinen maun välttämisindeksi (CFA), joka on johdettu jakamalla käsitellyn maun nauttimiseen käytetty aika juomiseen käytetyllä kokonaisajalla. Lisäksi arvioitiin SEA:n aiheuttaman röyhtäilyn kaltaisen käyttäytymisen ja CFA:n ja toksiinin aiheuttaman oksentelun välinen samankaltaisuus oksentelulajeissa.

Tulokset

Kaikki SEA:lla käsitellyt hiiret osoittivat poikkeavaa suun avautumista, kun taas suolaliuoksella käsitellyillä hiirillä ei. Suolaliuoksella käsiteltyjen hiirten suun avausliikkeet osoittivat satunnaisesti pientä amplitudia eivätkä kestäneet kauan. SEA-käsitellyillä hiirillä havaittiin kaksi suun avautumiskäyttäytymisklusteria. Suolaliuoksella käsiteltyjen hiirten spontaania suun avautumiskäyttäytymistä matkivat yksi liikeryhmä, mutta toinen ryhmä osoitti vahvempaa amplitudia ja pidempään kestoa. Varhaisessa tutkimuksessa verrattiin SEA:n aiheuttamaa suun avaamiskäyttäytymistä "hiirten tukehtumiseen".

Omics e-kirja

Kokoelma viime vuoden huippuhaastatteluista, artikkeleista ja uutisista. Lataa ilmainen kopio

Ryhmä havaitsi myös, että pallea ja ulkoiset vinot olivat mukana samanaikaisessa elektromyogrammi- (EMG) -toiminnassa SEA:n laukaiseman suun avaustoiminnan vuoksi. Normaali hengitys tapahtui samanaikaisesti näiden lihasten vaihtelevan EMG-aktiivisuuden kanssa kontrollihiirillä. Diafragman EMG-taajuus ja amplitudi suun avaamisen "avoin" vaiheen aikana SEA-käsitellyillä hiirillä olivat merkittävästi korkeammat kuin "suljetun" vaiheen aikana. Nämä tulokset tarjoavat fysiologista näyttöä siitä, että SEA:n aiheuttama ainutlaatuinen suun avautumiskäyttäytyminen hiirillä on hengityksen kaltaisia ​​liikkeitä.

Tutkimusryhmä havaitsi, että kun hiiret altistettiin näille enterotoksiineille, ne osoittivat suutuntumakäyttäytymistä, ja kunkin enterotoksiinin annostus vaikutti siihen, kuinka kauan he käyttivät suunsa avaamiseen. Lisäksi hiiret osoittivat hengityksen kaltaista käyttäytymistä vasteena muille emeettisille aineille, kuten kuparisulfaatille ja protoveratriini A:lle. Lisäksi SEA:lla käsitellyt hiiret kehittivät CFA:ta annoksesta riippuvaisella mallilla.

Esikäsittely antiemeettisellä neurokiniini-1-reseptorin (NK1R) antagonistilla nimeltä CP-99994 vähensi SEA:n aiheuttamaa pahoinvoinnin kaltaista käyttäytymistä ja CFA:ta. Granisetroni, 5-HT3R-antagonisti, vähensi myös SEA:n aiheuttamaa CFA:ta ja gagging-kaltaista käyttäytymistä. Nämä tulokset viittaavat siihen, että SEA laukaisee puolustusvasteita hiirissä, jotka ovat riippuvaisia ​​NK1R- ja 5-HT3R-välitteisistä signaaleista. Siksi tutkijat tutkivat toksiinien aiheuttamien puolustusvasteiden takana olevia mekanismeja hiirillä käyttämällä kehitettyä kokeellista paradigmaa.

Kun nämä neuronit inaktivoitiin kemogeneettisesti intraperitoneaalisella annoksella klotsapiini-N-oksidia (CNO), SEA:n aiheuttama tukehtumiskäyttäytyminen sekä CFA estyivät. Nämä tulokset osoittivat, että SEA-indusoidut puolustusvasteet hiirillä sisältävät suoli-aivo-akselin. Doksorubisiinin indusoimat puolustusvasteet vähenivät merkittävästi, kun Tac1+ DVC -neuronit inaktivoivat ne kemogeneettisesti. Tac1-geenin deleetio DVC:ssä tai Slc17a6-deleetio Tac1+ DVC -neuroneissa vähensi molemmat voimakkaasti doksorubisiinin aiheuttamia puolustusvasteita. Tph1:n deleetio Vil1+ suoliston epiteelisoluissa esti 5-HT:n tuotannon EC-soluissa, mikä vähensi suuresti doksorubisiinin aiheuttamia puolustusvasteita.

Toisin kuin CFA, doksorubisiinin indusoima gagging-käyttäytyminen väheni selektiivisesti rVRG:tä projisoivien Tac1+ DVC -neuronien kemogeneettisellä estolla. Sen sijaan, että se vaikuttaisi tukehtumiskäyttäytymiseen, LPB:tä projisoivien Tac1+ DVC -neuronien kemogeneettinen ablaatio vähensi spesifisesti doksorubisiinin aiheuttamaa CFA:ta. Nämä tulokset viittaavat siihen, että Tac1+ DVC -neuronit voivat myös olla ratkaisevia immuunivasteissa, jotka kemoterapia indusoi hiirillä.

Kaiken kaikkiaan tutkimustulokset korostivat, että tutkijoiden kehittämä paradigma pystyi tehokkaasti tunnistamaan erilliset aivopiirit, jotka osallistuvat toksiinien aiheuttamien puolustusvasteiden koordinointiin hiirillä, ja molekyylisesti määritellyn suolistosta aivoihin -piirin, joka osallistuu toksiiniin liittyvien signaalien välittämiseen.

Viite:

• Zhiyong Xie, Xianying Zhang, Miao Zhao, Fengchao Wang, Congping Shang, Peng Cao. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.001 https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0092-8674(22)01314-9

.