Étudier le rôle de l’axe intestin-cerveau dans les réactions de défense

Étudier le rôle de l’axe intestin-cerveau dans les réactions de défense

Dans une étude récemment publiée dans Rapports de cellules Les chercheurs ont examiné la fonction de l’axe intestin-cerveau dans les réactions de défense induites par les toxines.

Lernen: Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Bildnachweis: Pikovit/Shutterstock

arrière-plan

Au cours des dernières décennies, de nombreuses recherches ont été menées sur la neurobiologie des réactions de défense induites par les toxines. Des études montrent qu’un axe intestin-cerveau est lié aux vomissements et aux nausées induits par les toxines. Il y a des questions importantes qui doivent être abordées concernant la mécanique sous-jacente à l’axe intestin-cerveau.

Premièrement, on ne sait toujours pas quel noyau essentiel des sous-types neuronaux et des réseaux efférents du tractus solitaire (NTS) coordonne les réponses protectrices induites par les toxines. Deuxièmement, des recherches approfondies sont nécessaires pour comprendre la structure moléculaire et les propriétés physiologiques des neurones sensoriels vagaux qui forment l’axe intestin-cerveau.

Troisièmement, les mécanismes cellulaires de l’intestin qui sont essentiels aux réactions de défense induites par les toxines doivent également faire l’objet de recherches plus approfondies.

À propos des études

Dans la présente étude, les chercheurs ont évalué les réponses de défense provoquées par les toxines bactériennes à l’aide d’un paradigme basé sur la souris.

L’équipe a utilisé des souris pour créer un modèle des réponses de défense produites par les toxines. L'intoxication alimentaire chez les animaux émétiques est causée par l'entérotoxine staphylococcique A (SEA), une exotoxine produite par Staphylococcus aureus. Après injection intrapéritonéale de SEA, le comportement des souris a été observé pendant trois heures. L'angle d'ouverture de la bouche des souris a été observé et l'évolution temporelle de cet angle a été enregistrée pour définir les mouvements d'ouverture de la bouche. La période pendant laquelle l’angle d’ouverture était supérieur à 0,13 était appelée phase « ouverte » de l’ouverture de la bouche chez les souris traitées au SEA. L'angle maximal et la durée des activités d'ouverture de la bouche chez les souris traitées avec une solution saline ou du SEA ont également été quantifiés. L’équipe a également observé les actions de ces muscles chez les sujets.

L'équipe a mené deux études de contrôle pour en savoir plus sur le comportement d'étouffement. Les mouvements d'ouverture de la bouche font également partie de la réponse béante provoquée par l'administration intra-orale de stimuli amers tels que la quinine. Ensuite, les chercheurs ont examiné si différents médicaments émétiques pouvaient provoquer chez les souris un comportement de type nausée. Dans le cadre du paradigme d'étude du CFA induit par le SEA, l'indice d'évitement de la saveur conditionnée (CFA) a été déterminé, dérivé de la division du temps passé à consommer la saveur conditionnée par le temps total passé à boire. De plus, la similitude entre le comportement de type nausée induit par le SEA et le CFA avec des vomissements induits par la toxine chez les espèces émétiques a été évaluée.

Résultats

Toutes les souris traitées au SEA présentaient un comportement aberrant d'ouverture de la bouche, contrairement aux souris traitées avec une solution saline. Les mouvements d'ouverture de la bouche des souris traitées avec une solution saline présentaient sporadiquement une petite amplitude et ne duraient pas longtemps. Deux groupes de comportements d’ouverture de la bouche ont été observés chez les souris traitées au SEA. Le comportement d'ouverture spontanée de la bouche des souris traitées avec une solution saline a été imité par un groupe de mouvements, mais l'autre groupe a montré une amplitude plus forte et une durée plus longue. Les premières recherches ont comparé le comportement d’ouverture de la bouche induit par l’EAS à « l’étouffement chez la souris ».

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L’équipe a également découvert que le diaphragme, ainsi que les obliques externes, étaient impliqués dans une activité simultanée d’électromyogramme (EMG) en rafale en raison de l’activité d’ouverture de la bouche déclenchée par le SEA. La respiration normale s'est produite simultanément avec l'activité EMG alternée de ces muscles chez les souris témoins. La fréquence et l’amplitude EMG du diaphragme pendant la phase « ouverte » des activités d’ouverture de la bouche chez les souris traitées par SEA étaient significativement plus élevées que celles de la phase « fermée ». Ces résultats fournissent des preuves physiologiques selon lesquelles le comportement unique d'ouverture de la bouche provoqué par l'ASE chez la souris ressemble à un mouvement de haut-le-cœur.

L’équipe a découvert que lorsque les souris étaient exposées à ces entérotoxines, elles présentaient un comportement nauséeux, le temps qu’elles passaient à ouvrir la bouche étant influencé par la dose de chaque entérotoxine. De plus, les souris ont présenté un comportement de type nausée en réponse à des agents émétiques supplémentaires tels que le sulfate de cuivre et la protoveratrine A. De plus, les souris traitées avec SEA ont développé du CFA selon un schéma dose-dépendant.

Le prétraitement avec un antagoniste antiémétique du récepteur de la neurokinine-1 (NK1R) appelé CP-99994 a réduit le comportement de type nausée induit par l'EES et le CFA. Le granisétron, un antagoniste du 5-HT3R, a également réduit le CFA induit par le SEA et le comportement de type nausée. Ces résultats impliquent que SEA déclenche des réponses de défense chez les souris qui dépendent des signaux médiés par NK1R et 5-HT3R. Par conséquent, les chercheurs ont étudié les mécanismes à l’origine des réponses de défense induites par les toxines chez la souris en utilisant le paradigme expérimental développé.

Lorsque ces neurones ont été inactivés chimiogénétiquement avec une dose intrapéritonéale de N-oxyde de clozapine (CNO), le comportement d'étouffement induit par le SEA ainsi que le CFA ont été inhibés. Ces résultats ont démontré que les réponses de défense induites par le SEA chez la souris impliquent un axe intestin-cerveau. Les réponses de défense induites par la doxorubicine étaient significativement réduites lorsqu'elles étaient inactivées chimiogénétiquement par les neurones Tac1 + DVC. La suppression du gène Tac1 dans le DVC ou la suppression de Slc17a6 dans les neurones Tac1 + DVC ont toutes deux fortement réduit les réponses de défense induites par la doxorubicine. La suppression de Tph1 dans les cellules épithéliales intestinales Vil1+ a empêché la production de 5-HT dans les cellules EC, ce qui a considérablement réduit les réponses de défense induites par la doxorubicine.

Contrairement au CFA, le comportement nauséeux induit par la doxorubicine a été réduit de manière sélective par l'inhibition chimiogénétique des neurones Tac1 + DVC projetant le rVRG. Au lieu d’affecter le comportement d’étouffement, l’ablation chimiogénétique des neurones Tac1 + DVC projetant le LPB a spécifiquement réduit le CFA induit par la doxorubicine. Ces résultats impliquent que les neurones Tac1+ DVC pourraient également jouer un rôle crucial dans les réponses immunitaires induites par la chimiothérapie chez la souris.

Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont mis en évidence que le paradigme développé par les chercheurs était capable d’identifier efficacement des circuits cérébraux distincts impliqués dans la coordination des réponses de défense induites par les toxines chez la souris et un circuit intestin-cerveau défini au niveau moléculaire impliqué dans la transmission des signaux liés aux toxines.

Référence:

• Zhiyong Xie, Xianying Zhang, Miao Zhao, Fengchao Wang, Congping Shang, Peng Cao. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.001 https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0092-8674(22)01314-9

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