Istraživanje uloge osovine crijevo-mozak u obrambenim reakcijama

Istraživanje uloge osovine crijevo-mozak u obrambenim reakcijama

U nedavno objavljenoj studiji u Izvješća o ćeliji Istraživači su ispitivali funkciju osovine crijevo-mozak u obrambenim reakcijama izazvanim toksinima.

Lernen: Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Bildnachweis: Pikovit/Shutterstock

pozadina

Posljednjih desetljeća bilo je mnogo istraživanja neurobiologije obrambenih reakcija izazvanih toksinima. Studije pokazuju da je osovina crijeva i mozga povezana s povraćanjem i mučninom izazvanim toksinima. Postoje važna pitanja kojima se treba pozabaviti u vezi s mehanikom koja se nalazi u pozadini osi crijeva i mozga.

Prvo, još uvijek je nepoznato koja bitna jezgra neuronskih podtipova solitarnog trakta (NTS) i eferentnih mreža koordiniraju zaštitne odgovore izazvane toksinima. Drugo, potrebno je opsežno istraživanje kako bi se razumjela molekularna struktura i fiziološka svojstva vagalnih senzornih neurona koji tvore osovinu crijeva-mozak.

Treće, stanične mehanizme u crijevima koji su bitni za obrambene reakcije izazvane toksinima također je potrebno dodatno istražiti.

O studiranju

U ovoj studiji istraživači su procijenili obrambene reakcije izazvane bakterijskim toksinima koristeći paradigmu temeljenu na miševima.

Tim je koristio miševe za izradu modela obrambenih odgovora koje proizvode toksini. Trovanje hranom u životinja s emetikom uzrokuje stafilokokni enterotoksin A (SEA), egzotoksin koji proizvodi Staphylococcus aureus. Nakon intraperitonealne injekcije SEA, ponašanje miševa promatrano je tri sata. Promatran je kut otvorenih usta miševa i zabilježen je vremenski tijek tog kuta da se definiraju pokreti otvaranja usta. Razdoblje kada je kut otvaranja bio veći od 0,13 vršnog kuta naziva se "otvorena" faza otvaranja usta kod miševa tretiranih SEA. Maksimalni kut i trajanje aktivnosti otvaranja usta kod miševa tretiranih fiziološkom otopinom ili SEA također su kvantificirani. Tim je također promatrao djelovanje tih mišića kod ispitanika.

Tim je proveo dvije kontrolne studije kako bi saznao više o ponašanju pri gušenju. Pokreti otvaranja usta također su dio reakcije zjapenja izazvane intraoralnim davanjem gorkih podražaja kao što je kinin. Zatim su istraživači ispitali mogu li različiti lijekovi za povraćanje kod miševa izazvati ponašanje nalik na gašenje. Kao dio paradigme istraživanja za CFA uzrokovanu SEA-om, određen je indeks izbjegavanja uvjetovanog okusa (CFA), koji je izveden dijeljenjem vremena provedenog u konzumiranju uvjetovanog okusa s ukupnim vremenom provedenim u ispijanju. Dodatno, procijenjena je sličnost između ponašanja sličnog povraćanju izazvanog SEA-om i CFA s povraćanjem izazvanim toksinom kod emetičkih vrsta.

Rezultati

Svi miševi tretirani SEA-om pokazali su nenormalno ponašanje otvaranja usta, dok miševi tretirani fiziološkom otopinom nisu. Pokreti otvaranja usta miševa tretiranih fiziološkom otopinom povremeno su pokazivali malu amplitudu i nisu dugo trajali. Dvije skupine ponašanja pri otvaranju usta opažene su kod miševa tretiranih SEA. Ponašanje spontanog otvaranja usta miševa tretiranih fiziološkom otopinom oponašala je jedna skupina pokreta, ali je druga skupina pokazala jaču amplitudu i dulje trajanje. Rana istraživanja uspoređivala su ponašanje otvaranja usta izazvano SEA-om s "gušenjem kod miševa".

Omics e-knjiga

Kompilacija najboljih intervjua, članaka i vijesti iz prošle godine. Preuzmite besplatnu kopiju

Tim je također otkrio da je dijafragma, zajedno s vanjskim kosim mišićima, bila uključena u simultanu aktivnost burst elektromiograma (EMG) zbog aktivnosti otvaranja usta izazvane SEA. Normalno disanje dogodilo se istovremeno s izmjeničnom EMG aktivnošću ovih mišića kod kontrolnih miševa. Frekvencija i amplituda EMG-a dijafragme tijekom "otvorene" faze aktivnosti otvaranja usta kod miševa tretiranih SEA bile su značajno veće od onih tijekom "zatvorene" faze. Ovi rezultati daju fiziološke dokaze da su jedinstveno ponašanje otvaranja usta uzrokovano SEA kod miševa pokreti nalik na gutanje.

Tim je otkrio da kada su miševi bili izloženi ovim enterotoksinima, oni su se ponašali kao grčevi, a na količinu vremena koju su proveli otvarajući usta utjecala je doza svakog enterotoksina. Dodatno, miševi su pokazali ponašanje nalik na gašenje kao odgovor na dodatne emetičke agense kao što su bakrov sulfat i protoveratrin A. Nadalje, miševi tretirani SEA razvili su CFA prema obrascu ovisnom o dozi.

Prethodno liječenje antagonistom antiemetičkog neurokinin-1 receptora (NK1R) nazvanim CP-99994 smanjilo je ponašanje nalik mučnini izazvano SEA-om i CFA. Granisetron, antagonist 5-HT3R, također je smanjio CFA induciran SEA-om i ponašanje slično mučenju. Ovi rezultati impliciraju da SEA pokreće obrambene reakcije kod miševa koji se oslanjaju na signale posredovane NK1R i 5-HT3R. Stoga su istraživači istraživali mehanizme koji stoje iza obrambenih odgovora izazvanih toksinima kod miševa koristeći razvijenu eksperimentalnu paradigmu.

Kada su ti neuroni kemogenetski inaktivirani intraperitonealnom dozom klozapin N-oksida (CNO), SEA-inducirano ponašanje gušenja kao i CFA su inhibirani. Ovi rezultati su pokazali da SEA-inducirani obrambeni odgovori kod miševa uključuju osovinu crijeva i mozga. Doksorubicinom inducirani obrambeni odgovori bili su značajno smanjeni kada su kemogenetski inaktivirani Tac1+ DVC neuronima. Delecija gena Tac1 u DVC ili delecija Slc17a6 u neuronima Tac1+ DVC oba su snažno smanjila obrambene odgovore izazvane doksorubicinom. Delecija Tph1 u Vil1+ intestinalnim epitelnim stanicama spriječila je proizvodnju 5-HT u EC stanicama, što je uvelike smanjilo obrambene odgovore izazvane doksorubicinom.

Za razliku od CFA, doksorubicinom izazvano grčevito ponašanje selektivno je smanjeno kemogenetičkom inhibicijom Tac1+ DVC neurona koji projiciraju rVRG. Umjesto da utječe na ponašanje gušenja, kemogenetska ablacija Tac1+ DVC neurona koji projiciraju LPB specifično je smanjila CFA izazvan doksorubicinom. Ovi rezultati impliciraju da Tac1+ DVC neuroni također mogu biti ključni u imunološkim odgovorima izazvanim kemoterapijom kod miševa.

Sveukupno, rezultati studije istaknuli su da je paradigma koju su razvili istraživači uspjela učinkovito identificirati različite moždane krugove koji su uključeni u koordinaciju obrambenih odgovora izazvanih toksinima kod miševa i molekularno definiran krug crijeva do mozga koji je uključen u prijenos signala povezanih s toksinima.

Referenca:

• Zhiyong Xie, Xianying Zhang, Miao Zhao, Fengchao Wang, Congping Shang, Peng Cao. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.001 https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0092-8674(22)01314-9

.