A bél-agy tengely szerepének vizsgálata a védekezési reakciókban

A bél-agy tengely szerepének vizsgálata a védekezési reakciókban

Egy nemrégiben megjelent tanulmányban Cellajelentések A kutatók a bél-agy tengely funkcióját vizsgálták a toxinok által kiváltott védekezési reakciókban.

Lernen: Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Bildnachweis: Pikovit/Shutterstock

háttér

Az elmúlt évtizedekben rengeteg kutatás folyt a toxinok által kiváltott védekezési reakciók neurobiológiájával kapcsolatban. Tanulmányok kimutatták, hogy a bél-agy tengely összefügg a toxinok által kiváltott hányással és hányingerrel. A bél-agy tengely mögötti mechanikával kapcsolatban fontos kérdéseket kell megválaszolni.

Először is, még mindig nem ismert, hogy a magányos traktus (NTS) neuronális altípusainak és efferens hálózatainak melyik esszenciális magja koordinálja a toxin által kiváltott védekező válaszokat. Másodszor, kiterjedt kutatásra van szükség a bél-agy tengelyt alkotó vagus szenzoros neuronok molekuláris szerkezetének és élettani tulajdonságainak megértéséhez.

Harmadszor, a bélben lévő sejtmechanizmusokat, amelyek elengedhetetlenek a toxinok által kiváltott védekezési reakciókhoz, szintén tovább kell kutatni.

A tanulásról

Jelen tanulmányban a kutatók a bakteriális toxinok által kiváltott védekezési válaszokat egéralapú paradigma segítségével értékelték.

A csapat egerek segítségével modellt alkotott a toxinok által kiváltott védekezési reakciókról. A hányásos állatok ételmérgezését a Staphylococcus aureus által termelt exotoxin, a staphylococcus enterotoxin A (SEA) okozza. A SEA intraperitoneális injekciója után az egerek viselkedését három órán keresztül figyelték meg. Megfigyeltük az egerek nyitott szájszögét, és ennek a szögnek az időbeli lefutását rögzítettük a szájnyitási mozgások meghatározásához. Azt az időszakot, amikor a nyitási szög nagyobb, mint 0,13 csúcsszög, a szájnyitás „nyitott” fázisának nevezték SEA-val kezelt egerekben. Sóoldattal vagy SEA-val kezelt egerek szájnyitási aktivitásának maximális szögét és időtartamát is számszerűsítettük. A csapat megfigyelte ezen izmok működését is az alanyoknál.

A csapat két kontrollvizsgálatot végzett, hogy többet tudjon meg a fulladásos viselkedésről. A szájnyitó mozgások is részei annak a tátongó válasznak, amelyet keserű ingerek, például kinin, intraorális beadása vált ki. Ezt követően a kutatók azt vizsgálták, hogy a különböző hányáscsillapítók hatására az egerek öklendezésszerű viselkedést mutathatnak-e. A SEA-indukált CFA vizsgálati paradigmájának részeként meghatározták a kondicionált íz elkerülési indexet (CFA), amely a kondicionált íz elfogyasztására fordított idő elosztásából származik az ivással eltöltött teljes idővel. Ezen túlmenően, a SEA által kiváltott viszketésszerű viselkedés és a CFA és a toxin által kiváltott hányás közötti hasonlóságot értékelték hányásos fajokban.

Eredmények

Minden SEA-val kezelt egér rendellenes szájnyitást mutatott, míg a sóoldattal kezelt egér nem. A sóoldattal kezelt egerek szájnyitási mozgása szórványosan kis amplitúdót mutatott, és nem tartott sokáig. A SEA-val kezelt egerekben a szájnyitási viselkedés két klaszterét figyelték meg. A sóoldattal kezelt egerek spontán szájnyitási viselkedését az egyik mozgáscsoport utánozta, de a másik klaszter erősebb amplitúdót és hosszabb időtartamot mutatott. A korai kutatások összehasonlították a SEA által kiváltott szájnyitási viselkedést az „egerek fulladásával”.

Omics e-könyv

Összeállítás az elmúlt év legjobb interjúiból, cikkeiről és híreiről. Tölts le egy ingyenes példányt

A csapat azt is felfedezte, hogy a rekeszizom és a külső ferde részek részt vesznek az egyidejű felrobbanó elektromiogram (EMG) tevékenységben a SEA által kiváltott szájnyitási tevékenység miatt. A normál légzés egyidejűleg következett be ezen izmok váltakozó EMG-aktivitásával a kontroll egerekben. A rekeszizom EMG frekvenciája és amplitúdója a szájnyitási tevékenységek „nyitott” fázisában a SEA-val kezelt egerekben szignifikánsan magasabb volt, mint a „zárt” fázisban. Ezek az eredmények fiziológiai bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy az egereknél a SEA által okozott egyedi szájnyitási viselkedés öklendezésszerű mozgás.

A csapat felfedezte, hogy amikor az egereket kitették ezekkel az enterotoxinokkal, öklendezési viselkedést mutattak, és a szájuk kinyitásával eltöltött időt az egyes enterotoxinok adagolása befolyásolta. Ezenkívül az egerek öklendezésszerű viselkedést mutattak további hánytató szerek, például réz-szulfát és protoveratrin A hatására. Ezenkívül a SEA-val kezelt egerekben dózisfüggő mintázatban CFA fejlődött ki.

A CP-99994 nevű antiemetikus neurokinin-1 receptor (NK1R) antagonistával végzett előkezelés csökkentette a SEA által kiváltott hányinger-szerű viselkedést és a CFA-t. A graniszetron, az 5-HT3R antagonista szintén csökkentette a SEA által kiváltott CFA-t és az öklendezéshez hasonló viselkedést. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a SEA védekezési reakciókat vált ki az NK1R- és 5-HT3R-közvetített jelekre támaszkodó egerekben. Ezért a kutatók a kifejlesztett kísérleti paradigma segítségével egerekben vizsgálták a toxinok által kiváltott védekezési válaszok mögött meghúzódó mechanizmusokat.

Amikor ezeket a neuronokat kemogén módon inaktiválták intraperitoneális klozapin-N-oxid (CNO) dózissal, a SEA által kiváltott fulladásos viselkedés, valamint a CFA gátolt. Ezek az eredmények azt mutatták, hogy a SEA által kiváltott védekezési válaszok egerekben a bél-agy tengelyt foglalják magukban. A doxorubicin által kiváltott védekezési válaszok szignifikánsan csökkentek, ha Tac1+ DVC neuronok kemogenetikailag inaktiválták. A Tac1 gén deléció a DVC-ben vagy az Slc17a6 deléció a Tac1+ DVC neuronokban egyaránt erősen csökkentette a doxorubicin által kiváltott védekezési válaszokat. A Tph1 deléciója a Vil1+ bélhámsejtekben megakadályozta az 5-HT termelést az EC sejtekben, ami nagymértékben csökkentette a doxorubicin által kiváltott védekezési válaszokat.

A CFA-val ellentétben a doxorubicin által kiváltott öklendezési viselkedést szelektíven csökkentette az rVRG-t projekciózó Tac1+ DVC neuronok kemogenetikai gátlása. A fulladási viselkedés befolyásolása helyett az LPB-vetítő Tac1+ DVC neuronok kemogén ablációja specifikusan csökkentette a doxorubicin által kiváltott CFA-t. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a Tac1+ DVC neuronok szintén kulcsfontosságúak lehetnek egerekben a kemoterápia által kiváltott immunválaszokban.

Összességében a vizsgálati eredmények rávilágítottak arra, hogy a kutatók által kidolgozott paradigma hatékonyan képes volt azonosítani az egereknél a toxin által kiváltott védekezési válaszok koordinálásában részt vevő különböző agyi áramköröket, valamint a toxinnal kapcsolatos jelek átvitelében részt vevő, molekulárisan meghatározott bél-agy áramkört.

Referencia:

• Zhiyong Xie, Xianying Zhang, Miao Zhao, Fengchao Wang, Congping Shang, Peng Cao. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.001 https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0092-8674(22)01314-9

.