Žarnyno ir smegenų ašies vaidmens gynybos reakcijose tyrimas

Žarnyno ir smegenų ašies vaidmens gynybos reakcijose tyrimas

Neseniai paskelbtame tyrime Ląstelių ataskaitos Tyrėjai ištyrė žarnyno ir smegenų ašies funkciją toksinų sukeltose gynybinėse reakcijose.

Lernen: Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Bildnachweis: Pikovit/Shutterstock

fone

Pastaraisiais dešimtmečiais buvo atlikta daug toksinų sukeltų gynybos reakcijų neurobiologijos tyrimų. Tyrimai rodo, kad žarnyno ir smegenų ašis yra susijusi su toksinų sukeltu vėmimu ir pykinimu. Yra svarbūs klausimai, kuriuos reikia išspręsti dėl žarnyno ir smegenų ašies mechanikos.

Pirma, vis dar nežinoma, kuri esminė vienintelio trakto (NTS) neuronų potipių ir eferentinių tinklų šerdis koordinuoja toksinų sukeltus apsauginius atsakus. Antra, reikalingi išsamūs tyrimai, siekiant suprasti makšties jutimo neuronų, sudarančių žarnyno ir smegenų ašį, molekulinę struktūrą ir fiziologines savybes.

Trečia, taip pat reikia toliau tirti ląstelių mechanizmus žarnyne, kurie yra būtini toksinų sukeltoms gynybinėms reakcijoms.

Apie studijas

Šiame tyrime mokslininkai įvertino gynybos reakcijas, kurias sukėlė bakteriniai toksinai, naudodami pelių paradigmą.

Komanda naudojo peles, kad sukurtų toksinų sukurtų gynybinių reakcijų modelį. Vėmimą sukeliančių gyvūnų apsinuodijimą maistu sukelia stafilokokinis enterotoksinas A (SEA), egzotoksinas, kurį gamina Staphylococcus aureus. Po intraperitoninės SEA injekcijos pelių elgesys buvo stebimas tris valandas. Buvo stebimas pelių atviros burnos kampas ir užregistruotas šio kampo laikas, siekiant apibrėžti burnos atidarymo judesius. Laikotarpis, kai atidarymo kampas buvo didesnis nei 0, 13 smailės kampo, buvo vadinamas „atvira“ burnos atidarymo faze SEA gydomose pelėse. Taip pat buvo kiekybiškai įvertintas didžiausias burnos atidarymo kampas ir trukmė pelėms, gydomoms fiziologiniu tirpalu arba SEA. Komanda taip pat stebėjo šių tiriamųjų raumenų veiksmus.

Komanda atliko du kontrolinius tyrimus, kad sužinotų daugiau apie užspringimo elgesį. Burnos atvėrimo judesiai taip pat yra dalis atsako, kurį sukelia karčiųjų dirgiklių, tokių kaip chininas, įvedimas į burną. Tada mokslininkai ištyrė, ar skirtingi vėmimą skatinantys vaistai gali sukelti pelių elgseną, panašų į užkimimą. Kaip SEA sukeltos CFA tyrimo paradigmos dalis, buvo nustatytas kondicionuoto skonio vengimo indeksas (CFA), kuris gaunamas padalijus laiką, praleistą vartojant kondicionuotą skonį, iš viso gėrimo laiko. Be to, buvo įvertintas SEA sukelto į vėmimą panašaus elgesio ir CFA panašumas su toksinų sukeltu vėmimu tarp vėmimo rūšių.

Rezultatai

Visos SEA gydytos pelės pasižymėjo neįprastu burnos atidarymo elgesiu, o fiziologiniu tirpalu gydytų pelių – ne. Fiziologiniu tirpalu gydytų pelių burnos atidarymo judesiai sporadiškai pasižymėjo maža amplitudė ir truko neilgai. SEA gydytose pelėse buvo pastebėtos dvi burnos atidarymo elgesio grupės. Spontanišką fiziologiniu tirpalu gydytų pelių burnos atidarymą imitavo viena judėjimo grupė, tačiau kita grupė parodė stipresnę amplitudę ir ilgesnę trukmę. Ankstyvieji tyrimai palygino SEA sukeltą burnos atvėrimo elgesį su „pelių užspringimu“.

Omics e-knyga

Populiariausių praėjusių metų interviu, straipsnių ir naujienų rinkinys. Atsisiųsti nemokamą kopiją

Komanda taip pat išsiaiškino, kad diafragma kartu su išorinėmis įstrižomis buvo įtrauktos į tuo pačiu metu sprogstančią elektromiogramą (EMG) dėl SEA sukeltos burnos atidarymo veiklos. Normalus kvėpavimas įvyko kartu su kintamu šių raumenų EMG aktyvumu kontrolinėse pelėse. Diafragmos EMG dažnis ir amplitudė „atviros“ burnos atvėrimo fazės metu SEA gydytų pelių metu buvo žymiai didesnės nei „uždaros“ fazės metu. Šie rezultatai suteikia fiziologinių įrodymų, kad unikalus burnos atvėrimo elgesys, kurį sukelia SEA pelėms, yra judesiai, panašūs į kvėpavimą.

Grupė išsiaiškino, kad kai pelės buvo veikiamos šiais enterotoksinais, jos pasižymėjo užkimimu, o laiką, kurį jos praleidžia atidarydamos burną, įtakoja kiekvieno enterotoksino dozė. Be to, pelių elgesys buvo panašus į užkimšimą, reaguodamos į papildomus vėmimą skatinančius agentus, tokius kaip vario sulfatas ir protoveratrinas A. Be to, pelėms, gydomoms SEA, CFA išsivystė priklausomai nuo dozės.

Išankstinis gydymas antiemetiniu neurokinino-1 receptoriaus (NK1R) antagonistu, vadinamu CP-99994, sumažino SEA sukeltą pykinimą panašų elgesį ir CFA. Granisetronas, 5-HT3R antagonistas, taip pat sumažino SEA sukeltą CFA ir į burną panašų elgesį. Šie rezultatai rodo, kad SEA sukelia gynybos reakcijas pelėms, kurios priklauso nuo NK1R ir 5-HT3R tarpininkaujamų signalų. Todėl mokslininkai ištyrė pelių toksinų sukeltų gynybinių reakcijų mechanizmus, naudodami sukurtą eksperimentinę paradigmą.

Kai šie neuronai buvo chemogenetiškai inaktyvuoti intraperitonine klozapino N-oksido (CNO) doze, SEA sukeltas užspringimas ir CFA buvo slopinami. Šie rezultatai parodė, kad SEA sukeltas gynybos atsakas pelėms apima žarnyno ir smegenų ašį. Doksorubicino sukeltos gynybos reakcijos buvo žymiai sumažintos, kai chemogenetiškai inaktyvavo Tac1+ DVC neuronai. Tac1 geno delecija DVC arba Slc17a6 delecija Tac1+ DVC neuronuose stipriai sumažino doksorubicino sukeltą gynybos atsaką. Tph1 ištrynimas Vil1+ žarnyno epitelio ląstelėse užkirto kelią 5-HT gamybai EB ląstelėse, o tai labai sumažino doksorubicino sukeltą gynybos atsaką.

Priešingai nei CFA, doksorubicino sukeltas užkimšimo elgesys buvo selektyviai sumažintas dėl rVRG projektuojančių Tac1 + DVC neuronų chemogenetinio slopinimo. Vietoj to, kad būtų paveiktas užspringimas, LPB projektuojančių Tac1+ DVC neuronų chemogenetinė abliacija konkrečiai sumažino doksorubicino sukeltą CFA. Šie rezultatai rodo, kad Tac1 + DVC neuronai taip pat gali būti labai svarbūs imuniniam atsakui, kurį sukelia chemoterapija pelėms.

Apskritai tyrimo rezultatai pabrėžė, kad mokslininkų sukurta paradigma sugebėjo efektyviai nustatyti atskiras smegenų grandines, susijusias su toksinų sukeltų gynybos atsakų koordinavimu pelėms, ir molekuliniu būdu apibrėžtą žarnyno ir smegenų grandinę, susijusią su toksinų signalų perdavimu.

Nuoroda:

• Zhiyong Xie, Xianying Zhang, Miao Zhao, Fengchao Wang, Congping Shang, Peng Cao. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.001 https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0092-8674(22)01314-9

.