Zarnu-smadzeņu ass lomas izpēte aizsardzības reakcijās

Zarnu-smadzeņu ass lomas izpēte aizsardzības reakcijās

Nesen publicētā pētījumā Šūnu pārskati Pētnieki pētīja zarnu-smadzeņu ass funkciju toksīnu izraisītās aizsardzības reakcijās.

Lernen: Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Bildnachweis: Pikovit/Shutterstock

fons

Pēdējās desmitgadēs ir veikts daudz pētījumu par toksīnu izraisītu aizsardzības reakciju neirobioloģiju. Pētījumi liecina, ka zarnu-smadzeņu ass ir saistīta ar toksīnu izraisītu vemšanu un sliktu dūšu. Ir svarīgi jautājumi, kas jārisina attiecībā uz mehāniku, kas ir pamatā zarnu-smadzeņu ass.

Pirmkārt, joprojām nav zināms, kurš vientuļo trakta (NTS) neironu apakštipu un eferento tīklu būtiskais kodols koordinē toksīnu izraisītas aizsardzības reakcijas. Otrkārt, ir nepieciešami plaši pētījumi, lai izprastu vagālo sensoro neironu, kas veido zarnu-smadzeņu asi, molekulāro struktūru un fizioloģiskās īpašības.

Treškārt, ir jāturpina pētīt arī šūnu mehānismi zarnās, kas ir būtiski toksīnu izraisītām aizsardzības reakcijām.

Par mācībām

Šajā pētījumā pētnieki novērtēja aizsardzības reakcijas, ko izraisīja baktēriju toksīni, izmantojot uz peles balstītu paradigmu.

Komanda izmantoja peles, lai izveidotu toksīnu radīto aizsardzības reakciju modeli. Vemšanas dzīvnieku saindēšanos ar pārtiku izraisa stafilokoku enterotoksīns A (SEA), eksotoksīns, ko ražo Staphylococcus aureus. Pēc intraperitoneālas SEA injekcijas peļu uzvedība tika novērota trīs stundas. Tika novērots peles atvērtās mutes leņķis, un šī leņķa laika gaita tika reģistrēta, lai noteiktu mutes atvēršanas kustības. Periods, kad atvēršanas leņķis bija lielāks par 0, 13 pīķa leņķi, tika saukts par “atvērto” mutes atvēršanas fāzi pelēm, kas apstrādātas ar SEA. Tika kvantificēts arī maksimālais mutes atvēršanas leņķis un ilgums pelēm, kas tika ārstētas ar fizioloģisko šķīdumu vai SEA. Komanda arī novēroja šo muskuļu darbību subjektos.

Komanda veica divus kontroles pētījumus, lai uzzinātu vairāk par aizrīšanās uzvedību. Mutes atvēršanas kustības ir arī daļa no atbildes reakcijas, ko izraisa rūgtu stimulu, piemēram, hinīna, intraorāla ievadīšana. Pēc tam pētnieki pārbaudīja, vai dažādas vemšanas zāles var izraisīt pelēm līdzīgu uzvedību. Kā daļa no SEA izraisītas CFA pētījuma paradigmas tika noteikts kondicionētais garšas izvairīšanās indekss (CFA), kas iegūts, dalot laiku, kas pavadīts kondicionētā aromāta patērēšanai, ar kopējo dzeršanai pavadīto laiku. Turklāt tika novērtēta līdzība starp SEA izraisītu retching līdzīgu uzvedību un CFA ar toksīnu izraisītu vemšanu vemšanas sugās.

Rezultāti

Visām pelēm, kas apstrādātas ar SEA, mutes atvēršana bija novirzīta, savukārt pelēm, kas apstrādātas ar fizioloģisko šķīdumu, tā nebija. Ar fizioloģisko šķīdumu apstrādāto peļu mutes atvēršanas kustības sporādiski uzrādīja nelielu amplitūdu un nebija ilgas. Ar SEA ārstētām pelēm tika novērotas divas mutes atvēršanas uzvedības kopas. Ar fizioloģisko šķīdumu apstrādātu peļu spontāno mutes atvēršanas uzvedību atdarināja viena kustību grupa, bet otrai klasterim bija spēcīgāka amplitūda un ilgāks ilgums. Sākotnējie pētījumi salīdzināja SEA izraisītu mutes atvēršanas uzvedību ar "pelēm aizrīšanās".

Omics e-grāmata

Pagājušā gada populārāko interviju, rakstu un ziņu apkopojums. Lejupielādējiet bezmaksas kopiju

Komanda arī atklāja, ka diafragma kopā ar ārējiem slīpumiem bija iesaistīta vienlaicīgas pārraušanas elektromiogrammas (EMG) aktivitātē SEA izraisītas mutes atvēršanas aktivitātes dēļ. Normāla elpošana notika vienlaikus ar šo muskuļu mainīgo EMG aktivitāti kontroles pelēm. Diafragmas EMG frekvence un amplitūda mutes atvēršanas aktivitāšu “atvērtajā” fāzē ar SEA ārstētām pelēm bija ievērojami augstāka nekā “slēgtās” fāzes laikā. Šie rezultāti sniedz fizioloģiskus pierādījumus tam, ka unikālā mutes atvēršanas uzvedība, ko izraisa SEA pelēm, ir rīstīšanās līdzīgas kustības.

Komanda atklāja, ka tad, kad peles tika pakļautas šiem enterotoksīniem, tām bija rīstīšanās, un laiku, ko tās pavadīja, atverot muti, ietekmēja katra enterotoksīna deva. Turklāt pelēm bija rīstīšanās līdzīga uzvedība, reaģējot uz papildu vemšanas līdzekļiem, piemēram, vara sulfātu un protoveratrīnu A. Turklāt pelēm, kas tika ārstētas ar SEA, CFA attīstījās atkarībā no devas.

Iepriekšēja apstrāde ar pretvemšanas neirokinīna-1 receptoru (NK1R) antagonistu, ko sauc par CP-99994, samazināja SEA izraisītu nelabumam līdzīgu uzvedību un CFA. Granisetrons, 5-HT3R antagonists, arī samazināja SEA izraisīto CFA un rīstīšanās līdzīgu uzvedību. Šie rezultāti liecina, ka SEA izraisa aizsardzības reakcijas pelēm, kas balstās uz NK1R un 5-HT3R starpniecības signāliem. Tāpēc pētnieki pētīja mehānismus, kas izraisa toksīnu izraisītas aizsardzības reakcijas pelēm, izmantojot izstrādāto eksperimentālo paradigmu.

Kad šie neironi tika ķīmiski inaktivēti ar intraperitoneālu klozapīna N-oksīda (CNO) devu, tika kavēta SEA izraisīta aizrīšanās uzvedība, kā arī CFA. Šie rezultāti parādīja, ka SEA izraisītās aizsardzības reakcijas pelēm ietver zarnu-smadzeņu asi. Doksorubicīna izraisītās aizsardzības reakcijas tika ievērojami samazinātas, ja tās ķīmiski inaktivēja Tac1 + DVC neironi. Tac1 gēna dzēšana DVC vai Slc17a6 dzēšana Tac1+ DVC neironos spēcīgi samazināja doksorubicīna izraisītās aizsardzības reakcijas. Tph1 dzēšana Vil1+ zarnu epitēlija šūnās novērsa 5-HT veidošanos EK šūnās, kas ievērojami samazināja doksorubicīna izraisītās aizsardzības reakcijas.

Atšķirībā no CFA, doksorubicīna izraisītā rīstīšanās uzvedība tika selektīvi samazināta ar rVRG projicējošu Tac1+ DVC neironu ķīmisko inhibīciju. Tā vietā, lai ietekmētu aizrīšanās uzvedību, LPB projicējošu Tac1+ DVC neironu ķīmiskā ablācija īpaši samazināja doksorubicīna izraisīto CFA. Šie rezultāti liecina, ka Tac1 + DVC neironi var būt arī izšķiroši imūnreakcijās, ko pelēm izraisa ķīmijterapija.

Kopumā pētījuma rezultāti parādīja, ka pētnieku izstrādātā paradigma spēja efektīvi identificēt atšķirīgas smadzeņu ķēdes, kas iesaistītas toksīnu izraisītu aizsardzības reakciju koordinēšanā pelēm, un molekulāri definētu zarnu-smadzeņu ķēdi, kas iesaistīta ar toksīnu saistītu signālu pārraidē.

Atsauce:

• Zhiyong Xie, Xianying Zhang, Miao Zhao, Fengchao Wang, Congping Shang, Peng Cao. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.001 https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0092-8674(22)01314-9

.