Onderzoek naar de rol van de darm-hersen-as bij afweerreacties

Onderzoek naar de rol van de darm-hersen-as bij afweerreacties

Uit een onlangs gepubliceerd onderzoek in Celrapporten De onderzoekers onderzochten de functie van de darm-hersen-as bij afweerreacties veroorzaakt door toxines.

Lernen: Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Bildnachweis: Pikovit/Shutterstock

achtergrond

De afgelopen decennia is er veel onderzoek gedaan naar de neurobiologie van door toxines geïnduceerde afweerreacties. Studies tonen aan dat een darm-hersen-as verband houdt met door toxines geïnduceerd braken en misselijkheid. Er zijn belangrijke vragen die moeten worden beantwoord met betrekking tot de mechanismen die ten grondslag liggen aan de darm-hersen-as.

Ten eerste is het nog steeds onbekend welke essentiële kern van de neuronale subtypen en efferente netwerken van het solitaire kanaal (NTS) de door toxines geïnduceerde beschermende reacties coördineren. Ten tweede is uitgebreid onderzoek nodig om de moleculaire structuur en fysiologische eigenschappen van de vagale sensorische neuronen die de darm-hersenas vormen te begrijpen.

Ten derde moeten ook de cellulaire mechanismen in de darm die essentieel zijn voor door toxines geïnduceerde afweerreacties verder worden onderzocht.

Over studeren

In de huidige studie beoordeelden onderzoekers de verdedigingsreacties die werden opgewekt door bacteriële toxines met behulp van een op muizen gebaseerd paradigma.

Het team gebruikte muizen om een ​​model te maken van de afweerreacties die door gifstoffen worden geproduceerd. Voedselvergiftiging bij braakdieren wordt veroorzaakt door stafylokokken enterotoxine A (SEA), een exotoxine geproduceerd door Staphylococcus aureus. Na intraperitoneale injectie van SEA werd het gedrag van muizen gedurende drie uur geobserveerd. De open mondhoek van de muizen werd waargenomen en het tijdsverloop van deze hoek werd geregistreerd om de mondopeningsbewegingen te definiëren. De periode waarin de openingshoek meer dan 0,13 piekhoek bedroeg, werd de "open" fase van het openen van de mond genoemd bij met SEA behandelde muizen. De maximale hoek en duur van de mondopeningsactiviteiten bij muizen behandeld met zoutoplossing of SEA werden ook gekwantificeerd. Het team observeerde ook de werking van deze spieren bij de proefpersonen.

Het team voerde twee controlestudies uit om meer te leren over verstikkingsgedrag. Mondopeningsbewegingen maken ook deel uit van de gapende reactie die wordt opgewekt door intraorale toediening van bittere stimuli zoals kinine. Vervolgens onderzochten de onderzoekers of verschillende braakmiddelen ervoor konden zorgen dat muizen kokhalzend gedrag vertoonden. Als onderdeel van het onderzoeksparadigma voor door SEA geïnduceerde CFA werd de geconditioneerde smaakvermijdingsindex (CFA) bepaald, die is afgeleid van het delen van de tijd die wordt besteed aan het consumeren van de geconditioneerde smaak door de totale tijd die wordt besteed aan drinken. Bovendien werd de gelijkenis tussen door SEA geïnduceerd kokhalzend gedrag en CFA met door toxine geïnduceerd braken bij braaksoorten geëvalueerd.

Resultaten

Alle met SEA behandelde muizen vertoonden afwijkend gedrag bij het openen van de mond, terwijl met zoutoplossing behandelde muizen dat niet deden. De mondopeningsbewegingen van de met zoutoplossing behandelde muizen vertoonden sporadisch een kleine amplitude en duurden niet lang. Bij met SEA behandelde muizen werden twee clusters van mondopeningsgedrag waargenomen. Het spontane mondopeningsgedrag van met zoutoplossing behandelde muizen werd nagebootst door één bewegingscluster, maar het andere cluster vertoonde een sterkere amplitude en langere duur. Vroeg onderzoek vergeleek het door SEA geïnduceerde mondopeningsgedrag met ‘verstikking bij muizen’.

Omics e-boek

Compilatie van de beste interviews, artikelen en nieuws van het afgelopen jaar. Download een gratis exemplaar

Het team ontdekte ook dat het middenrif, samen met de externe schuine standen, betrokken was bij gelijktijdige bursting electromyogram (EMG)-activiteit als gevolg van door SEA veroorzaakte mondopeningsactiviteit. Normale ademhaling vond gelijktijdig plaats met de afwisselende EMG-activiteit van deze spieren bij controlemuizen. De diafragma-EMG-frequentie en -amplitude tijdens de "open" fase van mondopeningsactiviteiten bij met SEA behandelde muizen waren significant hoger dan die tijdens de "gesloten" fase. Deze resultaten leveren fysiologisch bewijs dat het unieke mondopeningsgedrag veroorzaakt door SEA bij muizen kokhalzende bewegingen zijn.

Het team ontdekte dat wanneer muizen werden blootgesteld aan deze enterotoxinen, ze kokhalzend gedrag vertoonden, waarbij de hoeveelheid tijd die ze besteedden aan het openen van hun mond werd beïnvloed door de dosering van elk enterotoxine. Bovendien vertoonden de muizen kokhalzend gedrag als reactie op aanvullende braakmiddelen zoals kopersulfaat en protoveratrine A. Bovendien ontwikkelden muizen behandeld met SEA CFA in een dosisafhankelijk patroon.

Voorbehandeling met een anti-emetische neurokinine-1-receptor (NK1R)-antagonist genaamd CP-99994 verminderde door SEA geïnduceerd misselijkheidachtig gedrag en CFA. Granisetron, een 5-HT3R-antagonist, verminderde ook door SEA geïnduceerde CFA en kokhalzend gedrag. Deze resultaten impliceren dat SEA afweerreacties teweegbrengt bij muizen die afhankelijk zijn van door NK1R en 5-HT3R gemedieerde signalen. Daarom onderzochten de onderzoekers de mechanismen achter toxine-geïnduceerde afweerreacties bij muizen met behulp van het ontwikkelde experimentele paradigma.

Wanneer deze neuronen chemogenetisch werden geïnactiveerd met een intraperitoneale dosis clozapine N-oxide (CNO), werd zowel het door SEA geïnduceerde verstikkingsgedrag als het CFA geremd. Deze resultaten toonden aan dat bij SEA-geïnduceerde afweerreacties bij muizen een darm-hersen-as betrokken is. Door doxorubicine geïnduceerde afweerreacties werden significant verminderd wanneer ze chemogenetisch werden geïnactiveerd door Tac1+ DVC-neuronen. De deletie van het Tac1-gen in de DVC of de deletie van Slc17a6 in de Tac1+ DVC-neuronen verminderden beide de door doxorubicine geïnduceerde afweerreacties sterk. Deletie van Tph1 in Vil1+ darmepitheelcellen verhinderde de productie van 5-HT in EC-cellen, wat de door doxorubicine geïnduceerde afweerreacties aanzienlijk verminderde.

In tegenstelling tot CFA werd het door doxorubicine geïnduceerde kokhalzende gedrag selectief verminderd door chemogenetische remming van rVRG-projecterende Tac1+ DVC-neuronen. In plaats van het verstikkingsgedrag te beïnvloeden, verminderde chemogenetische ablatie van LPB-projecterende Tac1+ DVC-neuronen specifiek de door doxorubicine geïnduceerde CFA. Deze resultaten impliceren dat Tac1+ DVC-neuronen ook cruciaal kunnen zijn in de immuunreacties die worden veroorzaakt door chemotherapie bij muizen.

Over het geheel genomen benadrukten de onderzoeksresultaten dat het door de onderzoekers ontwikkelde paradigma in staat was om op efficiënte wijze verschillende hersencircuits te identificeren die betrokken zijn bij de coördinatie van door toxine geïnduceerde afweerreacties bij muizen en een moleculair gedefinieerd darm-naar-hersencircuit dat betrokken is bij de overdracht van toxinegerelateerde signalen.

Referentie:

• Zhiyong Xie, Xianying Zhang, Miao Zhao, Fengchao Wang, Congping Shang, Peng Cao. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.001 https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0092-8674(22)01314-9

.