Undersøker rollen til tarm-hjerne-aksen i forsvarsreaksjoner

Undersøker rollen til tarm-hjerne-aksen i forsvarsreaksjoner

I en nylig publisert studie i Cellerapporter Forskerne undersøkte funksjonen til tarm-hjerne-aksen i forsvarsreaksjoner indusert av giftstoffer.

Lernen: Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Bildnachweis: Pikovit/Shutterstock

bakgrunn

De siste tiårene har det vært mye forskning på nevrobiologien til toksininduserte forsvarsreaksjoner. Studier viser at en tarm-hjerne-akse er knyttet til toksinindusert oppkast og kvalme. Det er viktige spørsmål som må tas opp angående mekanikken som ligger til grunn for tarm-hjerne-aksen.

For det første er det fortsatt ukjent hvilken essensiell kjerne av nevronale subtyper og efferente nettverk som koordinerer toksininduserte beskyttende responser. For det andre er omfattende forskning nødvendig for å forstå den molekylære strukturen og fysiologiske egenskapene til de vagale sensoriske nevronene som danner tarm-hjerne-aksen.

For det tredje må også cellulære mekanismer i tarmen som er essensielle for toksininduserte forsvarsreaksjoner undersøkes videre.

Om å studere

I denne studien vurderte forskere forsvarsresponser fremkalt av bakterielle toksiner ved å bruke et musebasert paradigme.

Teamet brukte mus til å lage en modell av forsvarsresponsene produsert av giftstoffer. Matforgiftning hos emetiske dyr er forårsaket av stafylokokk enterotoksin A (SEA), et eksotoksin produsert av Staphylococcus aureus. Etter intraperitoneal injeksjon av SEA ble oppførselen til mus observert i tre timer. Den åpne munnvinkelen til musene ble observert og tidsforløpet til denne vinkelen ble registrert for å definere munnåpningsbevegelsene. Perioden da åpningsvinkelen var mer enn 0,13 toppvinkel ble kalt den "åpne" fasen av munnåpning hos SEA-behandlede mus. Maksimal vinkel og varighet av munnåpningsaktiviteter hos mus behandlet med saltvann eller SEA ble også kvantifisert. Teamet observerte også handlingene til disse musklene i forsøkspersonene.

Teamet gjennomførte to kontrollstudier for å lære mer om kvelningsatferd. Munnåpningsbevegelser er også en del av den gapende responsen som fremkalles av intraoral administrering av bitre stimuli som kinin. Deretter undersøkte forskerne om forskjellige brekningsmedisiner kan få mus til å vise gagging-lignende oppførsel. Som en del av studieparadigmet for SEA-indusert CFA, ble den betingede smaksunnvikelsesindeksen (CFA) bestemt, som er utledet fra å dele tiden brukt på å konsumere den betingede smaken med den totale tiden brukt på å drikke. I tillegg ble likheten mellom SEA-indusert retching-lignende oppførsel og CFA med toksinindusert oppkast hos brekningsarter evaluert.

Resultater

Alle SEA-behandlede mus viste avvikende munnåpningsadferd, mens saltvannsbehandlede mus ikke gjorde det. Munnåpningsbevegelsene til de saltvannsbehandlede musene viste sporadisk liten amplitude og varte ikke lenge. To klynger av munnåpningsadferd ble observert hos SEA-behandlede mus. Den spontane munnåpningsadferden til saltvannsbehandlede mus ble etterlignet av en bevegelsesklynge, men den andre klyngen viste sterkere amplitude og lengre varighet. Tidlig forskning sammenlignet SEA-indusert munnåpningsadferd med "kvelning i mus."

Omics e-bok

Sammenstilling av de beste intervjuene, artikler og nyheter fra det siste året. Last ned en gratis kopi

Teamet oppdaget også at mellomgulvet, sammen med de ytre skråningene, var involvert i simultan bursting electromyogram (EMG) aktivitet på grunn av SEA-utløst munnåpningsaktivitet. Normal pusting skjedde samtidig med den vekslende EMG-aktiviteten til disse musklene i kontrollmus. Diafragma-EMG-frekvensen og -amplituden under den "åpne" fasen av munnåpningsaktiviteter i SEA-behandlede mus var signifikant høyere enn de under den "lukkede" fasen. Disse resultatene gir fysiologiske bevis på at den unike munnåpningsatferden forårsaket av SEA hos mus er kneblelignende bevegelser.

Teamet oppdaget at når mus ble eksponert for disse enterotoksinene, viste de gagging atferd, med hvor lang tid de brukte på å åpne munnen, påvirket av doseringen av hvert enterotoksin. I tillegg viste musene gagging-lignende oppførsel som respons på ytterligere brekningsmidler som kobbersulfat og protoveratrin A. Videre utviklet mus behandlet med SEA CFA i et doseavhengig mønster.

Forbehandling med en antiemetisk neurokinin-1 reseptor (NK1R) antagonist kalt CP-99994 reduserte SEA-indusert kvalmelignende oppførsel og CFA. Granisetron, en 5-HT3R-antagonist, reduserte også SEA-indusert CFA og gagging-lignende oppførsel. Disse resultatene antyder at SEA utløser forsvarsresponser hos mus som er avhengige av NK1R- og 5-HT3R-medierte signaler. Derfor undersøkte forskerne mekanismene bak toksininduserte forsvarsresponser hos mus ved å bruke det utviklede eksperimentelle paradigmet.

Når disse nevronene ble kjemogenetisk inaktivert med en intraperitoneal dose av clozapin N-oksid (CNO), ble SEA-indusert kvelningsadferd samt CFA hemmet. Disse resultatene viste at SEA-induserte forsvarsresponser hos mus involverer en tarm-hjerne-akse. Doxorubicin-induserte forsvarsresponser ble betydelig redusert når kjemogenetisk inaktivert av Tac1+ DVC-neuroner. Tac1-gendelesjonen i DVC eller Slc17a6-delesjonen i Tac1+ DVC-neuronene reduserte begge sterkt doksorubicin-induserte forsvarsresponser. Sletting av Tph1 i Vil1+ tarmepitelceller forhindret 5-HT-produksjon i EC-celler, noe som i stor grad reduserte doksorubicin-induserte forsvarsresponser.

I motsetning til CFA, ble doksorubicin-indusert gaggingsadferd selektivt redusert ved kjemogenetisk hemming av rVRG-projiserte Tac1+ DVC-neuroner. I stedet for å påvirke kvelningsatferd, reduserte kjemogenetisk ablasjon av LPB-projiserte Tac1+ DVC-neuroner doksorubicin-indusert CFA spesifikt. Disse resultatene antyder at Tac1+ DVC-neuroner også kan være avgjørende i immunresponsene indusert av kjemoterapi hos mus.

Samlet sett fremhevet studieresultatene at paradigmet utviklet av forskerne var i stand til effektivt å identifisere distinkte hjernekretsløp involvert i koordineringen av toksininduserte forsvarsresponser hos mus og en molekylært definert tarm-til-hjerne-krets involvert i overføring av toksinrelaterte signaler.

Referanse:

• Zhiyong Xie, Xianying Zhang, Miao Zhao, Fengchao Wang, Congping Shang, Peng Cao. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.001 https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0092-8674(22)01314-9

.