Badanie roli osi jelitowo-mózgowej w reakcjach obronnych

Badanie roli osi jelitowo-mózgowej w reakcjach obronnych

W niedawno opublikowanym badaniu w Raporty komórkowe Naukowcy zbadali funkcję osi jelitowo-mózgowej w reakcjach obronnych wywołanych toksynami.

Lernen: Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Bildnachweis: Pikovit/Shutterstock

tło

W ostatnich dziesięcioleciach przeprowadzono wiele badań nad neurobiologią reakcji obronnych wywołanych toksynami. Badania pokazują, że oś jelitowo-mózgowa jest powiązana z wymiotami i nudnościami wywołanymi toksynami. Należy odpowiedzieć na ważne pytania dotyczące mechaniki leżącej u podstaw osi jelitowo-mózgowej.

Po pierwsze, nadal nie wiadomo, który zasadniczy rdzeń podtypów neuronów przewodu samotnego (NTS) i sieci odprowadzających koordynuje reakcje ochronne wywołane toksynami. Po drugie, potrzebne są szeroko zakrojone badania, aby zrozumieć strukturę molekularną i właściwości fizjologiczne neuronów czuciowych nerwu błędnego, które tworzą oś jelita-mózg.

Po trzecie, należy dokładniej zbadać mechanizmy komórkowe w jelitach, które są niezbędne dla reakcji obronnych wywołanych toksynami.

O studiowaniu

W niniejszym badaniu naukowcy ocenili reakcje obronne wywołane przez toksyny bakteryjne, stosując paradygmat oparty na myszach.

Zespół wykorzystał myszy do stworzenia modelu reakcji obronnych wywoływanych przez toksyny. Zatrucie pokarmowe u zwierząt z wymiotami jest spowodowane przez gronkowcową enterotoksynę A (SEA), egzotoksynę wytwarzaną przez Staphylococcus aureus. Po dootrzewnowym wstrzyknięciu SEA zachowanie myszy obserwowano przez trzy godziny. Obserwowano kąt otwarcia pyska myszy i rejestrowano przebieg tego kąta w czasie, aby określić ruchy otwierania pyska. Okres, w którym kąt otwarcia był większy niż 0,13 kąta szczytowego, nazwano „otwartą” fazą otwierania ust u myszy leczonych SEA. Określono także ilościowo maksymalny kąt i czas trwania czynności otwierania ust u myszy leczonych solą fizjologiczną lub SEA. Zespół zaobserwował także działanie tych mięśni u badanych.

Zespół przeprowadził dwa badania kontrolne, aby dowiedzieć się więcej na temat zachowań związanych z zadławieniem. Ruchy otwierania ust są również częścią reakcji ziewania wywołanej wewnątrzustnym podaniem gorzkich bodźców, takich jak chinina. Następnie naukowcy sprawdzili, czy różne leki wymiotne mogą powodować u myszy zachowanie przypominające odruch wymiotny. W ramach paradygmatu badania CFA indukowanego SEA, określono wskaźnik unikania smaku warunkowego (CFA), który oblicza się poprzez podzielenie czasu spędzonego na spożywaniu kondycjonowanego aromatu przez całkowity czas spędzony na piciu. Dodatkowo oceniano podobieństwo między zachowaniem przypominającym odruch wymiotny wywołanym SEA a CFA z wymiotami wywołanymi toksynami u gatunków wymiotujących.

Wyniki

Wszystkie myszy leczone SEA wykazywały nieprawidłowe zachowanie związane z otwieraniem ust, podczas gdy myszy leczone solą fizjologiczną nie. Ruchy otwierania ust myszy leczonych solą fizjologiczną wykazywały sporadyczną małą amplitudę i nie trwały długo. U myszy leczonych SEA zaobserwowano dwa skupiska zachowań związanych z otwieraniem ust. Spontaniczne zachowanie otwierania ust myszy leczonych solą fizjologiczną zostało naśladowane przez jedną grupę ruchów, ale druga grupa wykazywała większą amplitudę i dłuższy czas trwania. Wczesne badania porównały zachowanie związane z otwieraniem ust wywołane SEA z „dławieniem się myszy”.

Książka elektroniczna Omiki

Zestawienie najważniejszych wywiadów, artykułów i aktualności z ostatniego roku. Pobierz bezpłatną kopię

Zespół odkrył również, że przepona wraz z mięśniami skośnymi zewnętrznymi brała udział w jednoczesnej aktywności elektromiogramu pękającego (EMG) w wyniku otwierania ust wywołanego przez SEA. U myszy kontrolnych normalne oddychanie następowało jednocześnie ze zmienną aktywnością EMG tych mięśni. Częstotliwość i amplituda EMG przepony podczas fazy „otwartej” czynności otwierania ust u myszy leczonych SEA były znacznie wyższe niż w fazie „zamkniętej”. Wyniki te dostarczają fizjologicznych dowodów na to, że unikalnym zachowaniem otwierania ust wywołanym przez SEA u myszy są ruchy przypominające odruch wymiotny.

Zespół odkrył, że myszy wystawione na działanie tych enterotoksyn wykazywały odruch wymiotny, a dawka każdej enterotoksyny miała wpływ na czas otwierania pyska. Dodatkowo myszy wykazywały zachowanie przypominające odruch wymiotny w odpowiedzi na dodatkowe środki wymiotne, takie jak siarczan miedzi i protoweratryna A. Ponadto u myszy leczonych SEA rozwinął się CFA w sposób zależny od dawki.

Wstępne leczenie przeciwwymiotnym antagonistą receptora neurokininy-1 (NK1R) o nazwie CP-99994 zmniejszyło wywołane przez SEA zachowanie przypominające nudności i CFA. Granisetron, antagonista 5-HT3R, również zmniejszał CFA wywołane SEA i zachowanie przypominające odruch wymiotny. Wyniki te sugerują, że SEA wyzwala reakcje obronne u myszy, które opierają się na sygnałach, w których pośredniczą NK1R i 5-HT3R. Dlatego naukowcy zbadali mechanizmy odpowiedzi obronnych wywołanych toksynami u myszy, korzystając z opracowanego paradygmatu eksperymentalnego.

Kiedy neurony te zostały chemogenetycznie inaktywowane za pomocą dootrzewnowej dawki N-tlenku klozapiny (CNO), zahamowane zostało zachowanie związane z dławieniem wywołane SEA, a także CFA. Wyniki te wykazały, że wywołane SEA reakcje obronne u myszy obejmują oś jelita-mózg. Odpowiedzi obronne wywołane doksorubicyną zostały znacząco zmniejszone w przypadku chemogenetycznej inaktywacji przez neurony Tac1+ DVC. Zarówno delecja genu Tac1 w DVC, jak i delecja Slc17a6 w neuronach Tac1+ DVC silnie zmniejszają odpowiedzi obronne indukowane doksorubicyną. Delecja Tph1 w komórkach nabłonka jelit Vil1+ zapobiegła wytwarzaniu 5-HT w komórkach EC, co znacznie zmniejszyło reakcje obronne indukowane doksorubicyną.

W przeciwieństwie do CFA, wywołane doksorubicyną zachowanie odruchowe wymiotne zostało selektywnie zmniejszone przez chemogenetyczne hamowanie neuronów Tac1+ DVC emitujących rVRG. Zamiast wpływać na zachowanie związane z dławieniem, ablacja chemogenetyczna neuronów Tac1+ DVC wyrzucających LPB specyficznie zmniejszała CFA indukowane doksorubicyną. Wyniki te sugerują, że neurony Tac1+ DVC mogą również odgrywać kluczową rolę w odpowiedziach immunologicznych indukowanych chemioterapią u myszy.

Ogólnie rzecz biorąc, wyniki badania wykazały, że paradygmat opracowany przez naukowców był w stanie skutecznie zidentyfikować odrębne obwody mózgowe zaangażowane w koordynację reakcji obronnych wywołanych toksynami u myszy oraz molekularnie zdefiniowany obwód jelitowo-mózgowy zaangażowany w przekazywanie sygnałów związanych z toksynami.

Odniesienie:

• Zhiyong Xie, Xianying Zhang, Miao Zhao, Fengchao Wang, Congping Shang, Peng Cao. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.001 https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0092-8674(22)01314-9

.