Investigarea rolului axei intestin-creier în reacțiile de apărare

Investigarea rolului axei intestin-creier în reacțiile de apărare

Într-un studiu publicat recent în Rapoarte de celule Cercetătorii au examinat funcția axei intestin-creier în reacțiile de apărare induse de toxine.

Lernen: Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Bildnachweis: Pikovit/Shutterstock

fundal

În ultimele decenii s-au făcut multe cercetări în neurobiologia reacțiilor de apărare induse de toxine. Studiile arată că o axă intestin-creier este legată de vărsături și greață induse de toxine. Există întrebări importante care trebuie abordate cu privire la mecanismele care stau la baza axei intestin-creier.

În primul rând, nu se știe încă ce nucleu esențial al subtipurilor neuronale ale tractului solitar (NTS) și rețelele eferente coordonează răspunsurile de protecție induse de toxine. În al doilea rând, este nevoie de cercetări ample pentru a înțelege structura moleculară și proprietățile fiziologice ale neuronilor senzoriali vagali care formează axa intestin-creier.

În al treilea rând, mecanismele celulare din intestin care sunt esențiale pentru reacțiile de apărare induse de toxine trebuie, de asemenea, cercetate în continuare.

Despre studiu

În studiul de față, cercetătorii au evaluat răspunsurile de apărare provocate de toxinele bacteriene folosind o paradigmă bazată pe șoarece.

Echipa a folosit șoareci pentru a crea un model al răspunsurilor de apărare produse de toxine. Toxiinfecția alimentară la animalele emetice este cauzată de enterotoxina A stafilococică (SEA), o exotoxină produsă de Staphylococcus aureus. După injectarea intraperitoneală de SEA, comportamentul șoarecilor a fost observat timp de trei ore. S-a observat unghiul gurii deschise al șoarecilor și s-a înregistrat cursul în timp al acestui unghi pentru a defini mișcările de deschidere a gurii. Perioada în care unghiul de deschidere a fost mai mare de 0,13 unghi de vârf a fost numită faza „deschisă” a deschiderii gurii la șoarecii tratați cu SEA. Au fost de asemenea cuantificate unghiul maxim și durata activităților de deschidere a gurii la șoarecii tratați cu ser fiziologic sau SEA. Echipa a observat și acțiunile acestor mușchi la subiecți.

Echipa a efectuat două studii de control pentru a afla mai multe despre comportamentul de sufocare. Mișcările de deschidere a gurii sunt, de asemenea, parte a răspunsului căscat provocat de administrarea intraorală de stimuli amari, cum ar fi chinina. Apoi, cercetătorii au examinat dacă diferite medicamente emetice ar putea determina șoarecii să prezinte un comportament asemănător căderii. Ca parte a paradigmei de studiu pentru CFA indusă de SEA, a fost determinat indicele de evitare a aromei condiționate (CFA), care este derivat din împărțirea timpului petrecut consumând aroma condiționată la timpul total petrecut cu băutura. În plus, a fost evaluată similitudinea dintre comportamentul asemănător cu arsurile induse de SEA și CFA cu vărsături induse de toxine la speciile emetice.

Rezultate

Toți șoarecii tratați cu SEA au prezentat un comportament aberant de deschidere a gurii, în timp ce șoarecii tratați cu soluție salină nu. Mișcările de deschidere a gurii ale șoarecilor tratați cu soluție salină au prezentat sporadic o amplitudine mică și nu au durat mult. Două grupuri de comportamente de deschidere a gurii au fost observate la șoarecii tratați cu SEA. Comportamentul de deschidere spontană a gurii al șoarecilor tratați cu soluție salină a fost imitat de un grup de mișcare, dar celălalt grup a arătat o amplitudine mai puternică și o durată mai lungă. Cercetările timpurii au comparat comportamentul de deschidere a gurii indus de SEA cu „sufocarea la șoareci”.

Carte electronică Omics

Compilare a celor mai bune interviuri, articole și știri din ultimul an. Descărcați o copie gratuită

Echipa a descoperit, de asemenea, că diafragma, împreună cu oblicii externi, au fost implicate în activitatea simultană a electromiogramei de spargere (EMG) din cauza activității de deschidere a gurii declanșată de SEA. Respirația normală a avut loc simultan cu activitatea EMG alternantă a acestor mușchi la șoarecii de control. Frecvența și amplitudinea EMG a diafragmei în timpul fazei „deschise” a activităților de deschidere a gurii la șoarecii tratați cu SEA au fost semnificativ mai mari decât cele din timpul fazei „închise”. Aceste rezultate oferă dovezi fiziologice că comportamentul unic de deschidere a gurii cauzat de SEA la șoareci este mișcări asemănătoare căderii.

Echipa a descoperit că, atunci când șoarecii au fost expuși la aceste enterotoxine, aceștia au prezentat un comportament de călușare, timpul petrecut deschizând gura fiind influențat de doza fiecărei enterotoxine. În plus, șoarecii au prezentat un comportament asemănător căderii ca răspuns la agenți emetici suplimentari, cum ar fi sulfatul de cupru și protoveratrina A. În plus, șoarecii tratați cu SEA au dezvoltat CFA într-un model dependent de doză.

Pretratamentul cu un antagonist antiemetic al receptorului neurokininei-1 (NK1R) numit CP-99994 a redus comportamentul asemănător cu greața indus de SEA și CFA. Granisetronul, un antagonist al 5-HT3R, a redus, de asemenea, CFA indus de SEA și comportamentul asemănător căderii. Aceste rezultate implică faptul că SEA declanșează răspunsuri de apărare la șoareci care se bazează pe semnalele mediate de NK1R și 5-HT3R. Prin urmare, cercetătorii au investigat mecanismele din spatele răspunsurilor de apărare induse de toxine la șoareci folosind paradigma experimentală dezvoltată.

Când acești neuroni au fost inactivați chemogenetic cu o doză intraperitoneală de clozapină N-oxid (CNO), comportamentul de sufocare indus de SEA, precum și CFA a fost inhibat. Aceste rezultate au demonstrat că răspunsurile de apărare induse de SEA la șoareci implică o axă intestin-creier. Răspunsurile de apărare induse de doxorubicină au fost reduse semnificativ atunci când au fost inactivate chimiogen de către neuronii Tac1+ DVC. Deleția genei Tac1 în DVC sau ștergerea Slc17a6 în neuronii Tac1+ DVC au redus puternic răspunsurile de apărare induse de doxorubicină. Eliminarea Tph1 în celulele epiteliale intestinale Vil1+ a prevenit producția de 5-HT în celulele EC, ceea ce a redus foarte mult răspunsurile de apărare induse de doxorubicină.

Spre deosebire de CFA, comportamentul de evaporare indus de doxorubicină a fost redus selectiv prin inhibarea chemogenetică a neuronilor Tac1+ DVC care proiectează rVRG. În loc să afecteze comportamentul de sufocare, ablația chemogenetică a neuronilor DVC Tac1+ care proiectează LPB a redus în mod specific CFA indus de doxorubicină. Aceste rezultate implică faptul că neuronii Tac1+ DVC pot fi, de asemenea, cruciali în răspunsurile imune induse de chimioterapie la șoareci.

În general, rezultatele studiului au evidențiat faptul că paradigma dezvoltată de cercetători a fost capabilă să identifice în mod eficient circuitele cerebrale distincte implicate în coordonarea răspunsurilor de apărare induse de toxine la șoareci și un circuit definit molecular de la intestin la creier implicat în transmiterea semnalelor legate de toxine.

Referinţă:

• Zhiyong Xie, Xianying Zhang, Miao Zhao, Fengchao Wang, Congping Shang, Peng Cao. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.001 https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0092-8674(22)01314-9

.