Skúmanie úlohy osi čreva a mozgu v obranných reakciách

Skúmanie úlohy osi čreva a mozgu v obranných reakciách

V nedávno publikovanej štúdii v Prehľady buniek Vedci skúmali funkciu osi čreva a mozgu pri obranných reakciách vyvolaných toxínmi.

Lernen: Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Bildnachweis: Pikovit/Shutterstock

pozadia

V posledných desaťročiach sa uskutočnilo množstvo výskumov v oblasti neurobiológie obranných reakcií vyvolaných toxínmi. Štúdie ukazujú, že os čreva a mozgu je spojená s vracaním a nevoľnosťou vyvolanou toxínmi. Existujú dôležité otázky, ktoré je potrebné riešiť v súvislosti s mechanizmom, ktorý je základom osi čreva a mozgu.

Po prvé, stále nie je známe, ktoré základné jadro neuronálnych podtypov a eferentných sietí osamoteného traktu (NTS) koordinuje ochranné reakcie vyvolané toxínmi. Po druhé, na pochopenie molekulárnej štruktúry a fyziologických vlastností vagových senzorických neurónov, ktoré tvoria os čreva a mozgu, je potrebný rozsiahly výskum.

Po tretie, je potrebné ďalej skúmať bunkové mechanizmy v čreve, ktoré sú nevyhnutné pre obranné reakcie vyvolané toxínmi.

O štúdiu

V tejto štúdii výskumníci hodnotili obranné reakcie vyvolané bakteriálnymi toxínmi pomocou myšacej paradigmy.

Tím použil myši na vytvorenie modelu obranných reakcií produkovaných toxínmi. Otravu jedlom u zvierat s vracaním spôsobuje stafylokokový enterotoxín A (SEA), exotoxín produkovaný Staphylococcus aureus. Po intraperitoneálnej injekcii SEA sa tri hodiny pozorovalo správanie myší. Pozoroval sa uhol otvorených úst myší a zaznamenával sa časový priebeh tohto uhla, aby sa definovali pohyby otvárania úst. Obdobie, keď bol uhol otvorenia väčší ako 0,13 vrcholového uhla, sa nazývalo „otvorená“ fáza otvárania úst u myší liečených SEA. Bol tiež kvantifikovaný maximálny uhol a trvanie činností otvárania úst u myší liečených fyziologickým roztokom alebo SEA. Tím tiež pozoroval činnosť týchto svalov u subjektov.

Tím vykonal dve kontrolné štúdie, aby sa dozvedel viac o dusení. Pohyby pri otváraní úst sú tiež súčasťou odozvy, ktorú vyvoláva intraorálne podávanie horkých stimulov, ako je chinín. Ďalej výskumníci skúmali, či rôzne emetické lieky môžu spôsobiť, že myši prejavia dávenie. Ako súčasť paradigmy štúdie pre CFA indukovanú SEA bol stanovený index vyhýbania sa kondicionovaným arómam (CFA), ktorý je odvodený z vydelenia času stráveného konzumáciou upravenej arómy celkovým časom stráveným pitím. Okrem toho sa hodnotila podobnosť medzi dávením vyvolaným SEA a CFA s vracaním vyvolaným toxínom u emetických druhov.

Výsledky

Všetky myši liečené SEA vykazovali aberantné správanie pri otváraní úst, zatiaľ čo myši liečené fyziologickým roztokom nie. Pohyby otvárania úst myší liečených fyziologickým roztokom vykazovali sporadicky malú amplitúdu a netrvali dlho. U myší liečených SEA boli pozorované dva zhluky správania pri otváraní úst. Spontánne správanie pri otváraní úst myší liečených fyziologickým roztokom bolo napodobňované jedným zhlukom pohybu, ale druhý zhluk vykazoval silnejšiu amplitúdu a dlhšie trvanie. Skorý výskum porovnával správanie pri otváraní úst vyvolané SEA s „dusením u myší“.

Elektronická kniha Omics

Kompilácia top rozhovorov, článkov a noviniek za posledný rok. Stiahnite si bezplatnú kópiu

Tím tiež zistil, že membrána sa spolu s vonkajšími šikmými plochami podieľala na simultánnej aktivite elektromyogramu (EMG) v dôsledku aktivity otvárania úst vyvolanej SEA. Normálne dýchanie sa vyskytlo súčasne so striedavou EMG aktivitou týchto svalov u kontrolných myší. Frekvencia a amplitúda EMG membrány počas „otvorenej“ fázy činností otvárania úst u myší liečených SEA boli významne vyššie ako počas „zatvorenej“ fázy. Tieto výsledky poskytujú fyziologický dôkaz, že jedinečné správanie pri otváraní úst spôsobené SEA u myší sú pohyby podobné dáveniu.

Tím zistil, že keď boli myši vystavené týmto enterotoxínom, vykazovali dávenie, pričom množstvo času, ktoré strávili otváraním úst, bolo ovplyvnené dávkou každého enterotoxínu. Okrem toho myši vykazovali dávenie podobné chovanie v reakcii na ďalšie emetické činidlá, ako je síran meďnatý a protoveratrín A. Okrem toho sa u myší liečených SEA vyvinul CFA v závislosti od dávky.

Predbežná liečba antiemetickým antagonistom receptora neurokinínu-1 (NK1R) nazývaným CP-99994 znížila správanie podobné nevoľnosti a CFA vyvolané SEA. Granisetron, antagonista 5-HT3R, tiež redukoval CFA vyvolané SEA a dávenie. Tieto výsledky naznačujú, že SEA spúšťa obranné reakcie u myší, ktoré sa spoliehajú na signály sprostredkované NK1R a 5-HT3R. Preto výskumníci skúmali mechanizmy za obrannými reakciami vyvolanými toxínmi u myší pomocou vyvinutej experimentálnej paradigmy.

Keď boli tieto neuróny chemogeneticky inaktivované intraperitoneálnou dávkou klozapín N-oxidu (CNO), bolo inhibované dusenie vyvolané SEA, ako aj CFA. Tieto výsledky ukázali, že obranné reakcie vyvolané SEA u myší zahŕňajú os čreva a mozgu. Obranné reakcie vyvolané doxorubicínom boli významne znížené, keď boli chemogeneticky inaktivované neurónmi Tac1+ DVC. Delécia génu Tac1 v DVC alebo delécia Slc17a6 v neurónoch Tac1+ DVC silne redukovali obranné reakcie vyvolané doxorubicínom. Delécia Tph1 v Vil1+ črevných epitelových bunkách zabránila produkcii 5-HT v EC bunkách, čo značne znížilo obranné reakcie vyvolané doxorubicínom.

Na rozdiel od CFA, doxorubicínom indukované dávenie bolo selektívne znížené chemogenetickou inhibíciou rVRG-projektujúcich Tac1+ DVC neurónov. Namiesto ovplyvnenia správania pri dusení chemogenetická ablácia neurónov Tac1+ DVC premietajúcich LPB špecificky znížila CFA vyvolanú doxorubicínom. Tieto výsledky naznačujú, že neuróny Tac1+ DVC môžu byť kľúčové aj pri imunitných odpovediach vyvolaných chemoterapiou u myší.

Celkovo výsledky štúdie zdôraznili, že paradigma vyvinutá výskumníkmi bola schopná efektívne identifikovať odlišné mozgové okruhy zapojené do koordinácie obranných reakcií vyvolaných toxínmi u myší a molekulárne definovaný okruh z čreva do mozgu zapojený do prenosu signálov súvisiacich s toxínmi.

Referencia:

• Zhiyong Xie, Xianying Zhang, Miao Zhao, Fengchao Wang, Congping Shang, Peng Cao. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.001 https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0092-8674(22)01314-9

.