Raziskovanje vloge črevesno-možganske osi pri obrambnih reakcijah

Raziskovanje vloge črevesno-možganske osi pri obrambnih reakcijah

V nedavno objavljeni študiji v Cell Reports Raziskovalci so preučevali delovanje črevesno-možganske osi pri obrambnih reakcijah, ki jih povzročajo toksini.

Lernen: Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Bildnachweis: Pikovit/Shutterstock

ozadje

V zadnjih desetletjih je bilo opravljenih veliko raziskav o nevrobiologiji obrambnih reakcij, ki jih povzročajo toksini. Študije kažejo, da je črevesno-možganska os povezana z bruhanjem in slabostjo, ki ju povzroči toksin. Obstajajo pomembna vprašanja, ki jih je treba obravnavati v zvezi z mehaniko, ki je podlaga za črevesno-možgansko os.

Prvič, še vedno ni znano, katero bistveno jedro nevronskih podtipov osamljenega trakta (NTS) in eferentnih mrež usklajujejo zaščitne odzive, ki jih povzročajo toksini. Drugič, potrebne so obsežne raziskave za razumevanje molekularne strukture in fizioloških lastnosti vagalnih senzoričnih nevronov, ki tvorijo črevesno-možgansko os.

Tretjič, nadalje je treba raziskati tudi celične mehanizme v črevesju, ki so bistveni za obrambne reakcije, ki jih povzročajo toksini.

O študiju

V tej študiji so raziskovalci ocenili obrambne odzive, ki so jih izzvali bakterijski toksini, z uporabo paradigme, ki temelji na miših.

Ekipa je uporabila miši, da bi ustvarila model obrambnih odzivov, ki jih povzročajo toksini. Zastrupitev s hrano pri živalih z bruhanjem povzroča stafilokokni enterotoksin A (SEA), eksotoksin, ki ga proizvaja Staphylococcus aureus. Po intraperitonealni injekciji SEA smo vedenje miši opazovali tri ure. Opazovali smo kot odprtih ust miši in zabeležili časovni potek tega kota, da bi definirali gibe odpiranja ust. Obdobje, ko je bil kot odpiranja večji od 0,13 najvišjega kota, je bilo imenovano "odprta" faza odpiranja ust pri miših, zdravljenih s SEA. Kvantificirali so tudi največji kot in trajanje dejavnosti odpiranja ust pri miših, zdravljenih s fiziološko raztopino ali SEA. Ekipa je opazovala tudi delovanje teh mišic pri subjektih.

Ekipa je izvedla dve kontrolni študiji, da bi izvedela več o obnašanju pri zadušitvi. Gibanje odpiranja ust je tudi del zevajočega odziva, ki ga izzove intraoralno dajanje grenkih dražljajev, kot je kinin. Nato so raziskovalci preučili, ali lahko različna zdravila za bruhanje povzročijo miši, da kažejo vedenje, podobno dahanju. Kot del študijske paradigme za CFA, ki ga povzroči SEA, je bil določen indeks izogibanja pogojnemu okusu (CFA), ki izhaja iz deljenja časa, porabljenega za uživanje pogojnega okusa, s skupnim časom, porabljenim za pitje. Poleg tega je bila ovrednotena podobnost med vedenjem, podobnim bruhanju, ki ga povzroča SEA, in CFA z bruhanjem, ki ga povzroča toksin, pri emetičnih vrstah.

Rezultati

Vse miši, zdravljene s SEA, so pokazale nenormalno vedenje pri odpiranju ust, medtem ko miši, zdravljene s fiziološko raztopino, niso. Gibanje odpiranja ust miši, zdravljenih s fiziološko raztopino, je občasno pokazalo majhno amplitudo in ni trajalo dolgo. Pri miših, zdravljenih s SEA, so opazili dve skupini vedenja pri odpiranju ust. Obnašanje spontanega odpiranja ust pri miših, zdravljenih s fiziološko raztopino, je posnemal en grozd gibanja, vendar je drugi grozd pokazal močnejšo amplitudo in daljše trajanje. Zgodnje raziskave so primerjale vedenje odpiranja ust, ki ga povzroči SEA, z "dušitvijo pri miših".

Omics e-knjiga

Zbirka najboljših intervjujev, člankov in novic zadnjega leta. Prenesite brezplačno kopijo

Skupina je tudi odkrila, da je diafragma skupaj z zunanjimi poševnimi mišicami vključena v hkratno aktivnost razpočnega elektromiograma (EMG) zaradi aktivnosti odpiranja ust, ki jo sproži SEA. Normalno dihanje se je pojavilo sočasno z izmenično aktivnostjo EMG teh mišic pri kontrolnih miših. Frekvenca in amplituda diafragme EMG med "odprto" fazo dejavnosti odpiranja ust pri miših, zdravljenih s SEA, sta bili znatno višji od tistih med "zaprto" fazo. Ti rezultati zagotavljajo fiziološke dokaze, da so edinstveno vedenje odpiranja ust, ki ga povzroča SEA pri miših, gibi, podobni dahanju.

Ekipa je odkrila, da so miši, ko so bile izpostavljene tem enterotoksinom, pokazale vedenje bruhanja, pri čemer je na količino časa, ki so ga porabile za odpiranje ust, vplival odmerek posameznega enterotoksina. Poleg tega so miši kot odgovor na dodatne emetične učinkovine, kot sta bakrov sulfat in protoveratrin A, pokazale vedenje, podobno bruhanju. Poleg tega so miši, zdravljene s SEA, razvile CFA v vzorcu, ki je odvisen od odmerka.

Predhodno zdravljenje z antagonistom antiemetičnega receptorja nevrokinina-1 (NK1R), imenovanim CP-99994, je zmanjšalo navzei podobno vedenje, ki ga povzroči SEA, in CFA. Granisetron, antagonist 5-HT3R, je prav tako zmanjšal CFA, ki ga povzroča SEA, in vedenje, podobno bruhanju. Ti rezultati kažejo, da SEA sproži obrambne odzive pri miših, ki se zanašajo na signale, posredovane z NK1R in 5-HT3R. Zato so raziskovalci raziskovali mehanizme za obrambne odzive, ki jih povzročajo toksini, pri miših z uporabo razvite eksperimentalne paradigme.

Ko so bili ti nevroni kemogenetično inaktivirani z intraperitonealnim odmerkom klozapin N-oksida (CNO), je bilo zadušljivo vedenje, povzročeno s SEA, inhibirano tudi CFA. Ti rezultati so pokazali, da obrambni odzivi pri miših, ki jih povzroči SEA, vključujejo os črevesje-možgani. Z doksorubicinom povzročeni obrambni odzivi so bili znatno zmanjšani, ko so jih kemogenetski inaktivirali nevroni Tac1+ DVC. Delecija gena Tac1 v DVC ali delecija Slc17a6 v nevronih Tac1+ DVC sta oba močno zmanjšala obrambne odzive, ki jih povzroča doksorubicin. Delecija Tph1 v črevesnih epitelijskih celicah Vil1+ je preprečila proizvodnjo 5-HT v celicah EC, kar je močno zmanjšalo obrambne odzive, ki jih povzroča doksorubicin.

V nasprotju s CFA je bilo z doksorubicinom povzročeno bruhanje selektivno zmanjšano s kemogenetsko inhibicijo nevronov Tac1+ DVC, ki projicirajo rVRG. Namesto da bi vplivala na obnašanje pri zadušitvi, je kemogenetska ablacija nevronov Tac1+ DVC, ki projicirajo LPB, specifično zmanjšala CFA, ki ga povzroča doksorubicin. Ti rezultati kažejo, da so lahko nevroni Tac1+ DVC ključni tudi pri imunskih odzivih, ki jih povzroča kemoterapija pri miših.

Na splošno so rezultati študije poudarili, da je bila paradigma, ki so jo razvili raziskovalci, sposobna učinkovito identificirati različna možganska vezja, vključena v koordinacijo obrambnih odzivov, ki jih povzročajo toksini, pri miših, in molekularno definirano vezje črevesje-možgani, ki sodeluje pri prenosu signalov, povezanih s toksini.

Referenca:

• Zhiyong Xie, Xianying Zhang, Miao Zhao, Fengchao Wang, Congping Shang, Peng Cao. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.001 https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0092-8674(22)01314-9

.