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研究肠-脑轴在防御反应中的作用
在《细胞报告》最近发表的一项研究中，研究人员检查了肠脑轴在毒素诱导的防御反应中的功能。学习：毒素诱导的防御反应的肠脑轴。图片来源：Pikovit/Shutterstock 背景 在过去的几十年里，人们对毒素诱导的防御反应的神经生物学进行了大量研究。研究表明，肠脑轴与毒素引起的呕吐和恶心有关。关于肠-脑轴的机制，有一些重要的问题需要解决。首先，尚不清楚孤束（NTS）神经元亚型和传出网络的哪个重要核心协调毒素诱导的保护反应。其次，需要进行广泛的研究来了解分子结构和......
研究肠-脑轴在防御反应中的作用
在最近发表的一项研究中 细胞报告 研究人员检查了肠-脑轴在毒素引起的防御反应中的功能。
Lernen: Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Bildnachweis: Pikovit/Shutterstock
背景
近几十年来，人们对毒素诱导的防御反应的神经生物学进行了大量研究。 研究表明，肠脑轴与毒素引起的呕吐和恶心有关。 关于肠-脑轴的机制，有一些重要的问题需要解决。
首先，尚不清楚孤束（NTS）神经元亚型和传出网络的哪个重要核心协调毒素诱导的保护反应。 其次，需要进行广泛的研究来了解形成肠脑轴的迷走神经感觉神经元的分子结构和生理特性。
第三，肠道中对于毒素诱导的防御反应至关重要的细胞机制也需要进一步研究。
关于学习
在本研究中，研究人员使用基于小鼠的范例评估了细菌毒素引起的防御反应。
研究小组利用小鼠创建了毒素产生的防御反应模型。 呕吐动物的食物中毒是由金黄色葡萄球菌肠毒素 A (SEA) 引起的，这是一种由金黄色葡萄球菌产生的外毒素。 腹腔注射SEA后，观察小鼠行为3小时。 观察小鼠的张嘴角度并记录该角度的时间过程以定义张嘴运动。 SEA处理小鼠张口角度大于0.13峰值角度的时期称为张口的“张开”阶段。 还对用盐水或SEA处理的小鼠张口活动的最大角度和持续时间进行了量化。 研究小组还观察了受试者这些肌肉的活动。
该团队进行了两项对照研究，以了解更多有关窒息行为的信息。 张嘴运动也是口腔内给予苦味刺激物（例如奎宁）引起的张口反应的一部分。 接下来，研究人员检查了不同的催吐药是否会导致小鼠表现出类似作呕的行为。 作为 SEA 诱导的 CFA 研究范式的一部分，确定了条件风味回避指数 (CFA)，该指数是通过将消耗条件风味风味的时间除以饮酒所花费的总时间得出的。 此外，还评估了 SEA 引起的干呕样行为与 CFA 与毒素引起的呕吐物种之间的相似性。
结果
所有 SEA 处理的小鼠都表现出异常的张嘴行为，而生理盐水处理的小鼠则没有。 生理盐水处理的小鼠的张嘴运动偶尔出现小幅度的变化并且持续时间不长。 在 SEA 处理的小鼠中观察到两组张口行为。 一个运动簇模仿了经盐水处理的小鼠的自发张嘴行为，但另一个运动簇表现出更强的幅度和更长的持续时间。 早期研究将 SEA 引起的张口行为与“小鼠窒息”进行了比较。
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研究小组还发现，由于 SEA 触发的张口活动，膈肌和腹外斜肌参与了同步爆发性肌电图 (EMG) 活动。 在对照小鼠中，正常呼吸与这些肌肉的交替肌电图活动同时发生。 SEA处理小鼠张口活动“张”期的膈肌肌电图频率和振幅显着高于“闭”期。 这些结果提供了生理学证据，证明 SEA 引起的小鼠独特的张口行为是类似作呕的动作。
研究小组发现，当小鼠接触这些肠毒素时，它们会表现出作呕行为，它们张嘴的时间受到每种肠毒素剂量的影响。 此外，小鼠对硫酸铜和原藜芦碱 A 等其他催吐剂的反应表现出类似作呕的行为。此外，用 SEA 治疗的小鼠以剂量依赖性模式出现 CFA。
使用止吐神经激肽 1 受体 (NK1R) 拮抗剂 CP-99994 进行预处理可减少 SEA 引起的恶心样行为和 CFA。 格拉司琼 (Granisetron) 是一种 5-HT3R 拮抗剂，也能减少 SEA 诱导的 CFA 和作呕行为。 这些结果表明 SEA 触发了依赖 NK1R 和 5-HT3R 介导信号的小鼠的防御反应。 因此，研究人员利用开发的实验范式研究了小鼠毒素诱导的防御反应背后的机制。
当这些神经元通过腹腔注射氯氮平 N-氧化物 (CNO) 进行化学遗传学灭活时，SEA 诱导的窒息行为以及 CFA 均受到抑制。 这些结果表明，SEA 诱导的小鼠防御反应涉及肠-脑轴。 当 Tac1+ DVC 神经元通过化学遗传学灭活时，阿霉素诱导的防御反应显着降低。 DVC 中的 Tac1 基因缺失或 Tac1+ DVC 神经元中的 Slc17a6 缺失都会强烈降低阿霉素诱导的防御反应。 Vil1+肠上皮细胞中Tph1的缺失阻止了EC细胞中5-HT的产生，从而大大降低了阿霉素诱导的防御反应。
与 CFA 相比，阿霉素诱导的作呕行为通过 rVRG 投射的 Tac1+ DVC 神经元的化学遗传学抑制而选择性减少。 LPB 投射的 Tac1+ DVC 神经元的化学遗传学消融并没有影响窒息行为，而是特异性地减少了阿霉素诱导的 CFA。 这些结果意味着 Tac1+ DVC 神经元可能在小鼠化疗诱导的免疫反应中也至关重要。
总体而言，研究结果强调，研究人员开发的范例能够有效地识别参与协调小鼠毒素诱导的防御反应的不同大脑回路，以及参与毒素相关信号传递的分子定义的肠到脑回路。
参考：
- Zhiyong Xie, Xianying Zhang, Miao Zhao, Fengchao Wang, Congping Shang, Peng Cao. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.001 https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0092-8674(22)01314-9
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