Cellekonkurrence kan være ansvarlig for kræftopblussen, viser en undersøgelse

Cellekonkurrence kan være ansvarlig for kræftopblussen, viser en undersøgelse

En normal proces kaldet cellekonkurrence, hvor sundt væv eliminerer usunde celler, kan være ansvarlig for kræftopblussen hos patienter måneder eller år efter, at de er erklæret kræftfri, ifølge en ny undersøgelse foretaget af forskere ved UT Southwestern Simmons Cancer Center.

Resultaterne, offentliggjort i Cancer Discovery, kunne føre til bedre måder at behandle eller endda forhindre metastaser på, eller spredning af tumorer til forskellige dele af kroppen.

Vores resultater viser, at cellekonkurrence inden for den primære tumor fører til forskydning af mindre egnede celler ind i kredsløbet. Men ikke alle disse fordrevne celler dør. Nogle med metastatisk potentiale overlever i kredsløbet, forbliver i distale organer og initierer metastaser."

Srinivas Malladi, Ph.D., hovedforsker, assisterende professor i patologi ved UT Southwestern Medical Center og medlem af Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center

Metastaser er almindelige i de fleste kræftformer. I renal clear cell carcinoma (ccRCC), den mest almindelige form for nyrekræft, udvikles nye metastatiske læsioner ofte længe efter, at den primære tumor er blevet fjernet, en proces kaldet metakron metastase. Forskere ved, at metakrone metastaser kan opstå måneder eller år senere, når mange patienter og deres læger mener, at de er kræftfrie. Men hvordan det sker, vides ikke.

For at finde ud af det skabte Dr. Malladi og hans kolleger en musemodel af metakron metastase ved at implantere humane ccRCC-celler, der bar yderligere gener for at få dem til at lyse og modstå et antibiotikum kaldet hygromycin. Efter fire uger fjernede forskerne kirurgisk de primære tumorer, der var dannet på implantationsstedet, og overvågede derefter dyrene yderligere for metastaser ved hjælp af bioluminescensbilleddannelse. Selvom ingen af ​​musene udviklede metastatiske tumorer i løbet af de næste fem måneder, fandt forskerne levende celler i dyrenes lunger, som glødede og modstod hygromycin.

Da forskerne dyrkede disse latente metastatiske (Lat-M) celler med primære tumorceller i petriskåle, fandt de ud af, at de primære tumorceller overtog blandingen, og flere Lat-M-celler kom ind i dyrkningsmediet – begge tegn på, at Lat-M-cellerne havde "tabt" i konkurrence med de primære tumorceller. Men da forskerne implanterede Lat-M-cellerne i mus selv, voksede tumorer effektivt.

"Selvom Lat-M-cellerne var 'tabere' og blev fortrængt af den primære tumor," forklarede Dr. Malladi, "var de 'vindere', når de voksede af sig selv." Disse resultater indikerer, at sygdomsprogression ikke nødvendigvis er drevet af den dominerende aggressive klon, men kan være drevet af en ikke-dominant, mindre fit klon i den primære tumor.

Yderligere undersøgelser identificerede et gen kaldet SPARC, der så ud til at spille en nøglerolle i både forskydningen af ​​Lat-M-celler og deres etablering i distale organer. Når SPARC-aktiviteten faldt i den primære tumor, blev reduceret forskydning af Lat-M-celler observeret, mens udtømning af SPARC i Lat-M-celler, der koloniserede lungen, resulterede i øget metastatisk byrde. Dr. Malladi foreslog, at andre gener, der venter på at blive opdaget, sandsynligvis også er vigtige i denne proces. I sidste ende, sagde han, kunne profilering af gener i primære tumorer kirurgisk fjernet fra patienter afsløre, hvilke personer der skal overvåges tættere efter operation for metakrone metastaser. Lægemidler kunne en dag handle på disse gener for at forhindre Lat-M-celler i at forlade den primære tumor, en strategi, der kunne forhindre metakrone metastaser i en række kræftformer.

Malladi Lab fokuserer på at udvikle prækliniske modeller for at give en konceptuel ramme til at definere og målrette den latente metastatiske fase af tumorprogression. Hendes forskning har til formål at identificere patienter, der huser latente metastatiske celler og give terapeutiske muligheder for at eliminere disse celler (metastatiske frø), før de udløser åbenlys metastase.

Andre UTSW forskere, der har bidraget til denne undersøgelse, omfatter Kangsan Kim, Huocong Huang, Pravat Kumar Parida, Lan He, Mauricio Marquez-Palencia, Tanner C. Resse, Payal Kapur, James Brugarolas og Rolf A. Brekken.

Kilde:

UT Southwestern Medical Center

Reference:

Kim, K., et al. (2022) Cellekonkurrence former metastatisk latens og tilbagefald. Opdagelse af kræft. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0236.

.