Celconcurrentie zou verantwoordelijk kunnen zijn voor opflakkeringen van kanker, zo blijkt uit een onderzoek

Celconcurrentie zou verantwoordelijk kunnen zijn voor opflakkeringen van kanker, zo blijkt uit een onderzoek

Een normaal proces genaamd celcompetitie, waarbij gezond weefsel ongezonde cellen elimineert, kan verantwoordelijk zijn voor opflakkeringen van kanker bij patiënten, maanden of jaren nadat ze kankervrij zijn verklaard, volgens een nieuwe studie door onderzoekers van het UT Southwestern Simmons Cancer Center.

De bevindingen, gepubliceerd in Cancer Discovery, zouden kunnen leiden tot betere manieren om metastasen, of de verspreiding van tumoren naar verschillende delen van het lichaam, te behandelen of zelfs te voorkomen.

Onze resultaten laten zien dat celconcurrentie binnen de primaire tumor leidt tot de verplaatsing van minder fitte cellen naar de bloedsomloop. Maar niet al deze verplaatste cellen sterven. Sommige met metastatisch potentieel overleven in de bloedsomloop, blijven bestaan ​​in distale organen en initiëren metastasen.”

Srinivas Malladi, Ph.D., hoofdonderzoeker, assistent-professor pathologie aan het UT Southwestern Medical Center en lid van het Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center

Metastasen komen bij de meeste kankersoorten vaak voor. Bij niercelcarcinoom (ccRCC), de meest voorkomende vorm van nierkanker, ontwikkelen zich vaak nieuwe metastatische laesies lang nadat de primaire tumor is verwijderd, een proces dat metachrone metastase wordt genoemd. Onderzoekers weten dat metachrone metastasen maanden of jaren later kunnen optreden, wanneer veel patiënten en hun artsen denken dat ze kankervrij zijn. Maar hoe dit gebeurt is onbekend.

Om daar achter te komen creëerden Dr. Malladi en zijn collega's een muismodel van metachrone metastasen door menselijke ccRCC-cellen te implanteren die extra genen droegen om ze te laten gloeien en weerstand te bieden aan een antibioticum genaamd hygromycine. Na vier weken verwijderden de onderzoekers operatief de primaire tumoren die zich op de implantatieplaats hadden gevormd en controleerden vervolgens de dieren verder op uitzaaiingen met behulp van bioluminescentiebeeldvorming. Hoewel geen van de muizen de komende vijf maanden uitgezaaide tumoren ontwikkelde, vonden de onderzoekers levende cellen in de longen van de dieren die gloeiden en hygromycine weerstonden.

Toen de onderzoekers deze latente metastatische (Lat-M) cellen met primaire tumorcellen in petrischalen lieten groeien, ontdekten ze dat de primaire tumorcellen de mix overnamen en dat er meer Lat-M-cellen het kweekmedium binnenkwamen - beide tekenen dat de Lat-M-cellen waren "verloren" in de concurrentie met de primaire tumorcellen. Toen de onderzoekers de Lat-M-cellen echter zelf in muizen implanteerden, groeiden de tumoren effectief.

“Hoewel de Lat-M-cellen ‘verliezers’ waren en werden verdrongen door de primaire tumor,” legde dr. Malladi uit, “waren ze ‘winnaars’ toen ze zelfstandig groeiden.” Deze resultaten geven aan dat ziekteprogressie niet noodzakelijkerwijs wordt aangestuurd door de dominante agressieve kloon, maar zou kunnen worden aangestuurd door een niet-dominante, minder fitte kloon binnen de primaire tumor.

Verder onderzoek identificeerde een gen genaamd SPARC dat een sleutelrol leek te spelen bij zowel de verplaatsing van Lat-M-cellen als hun vestiging in distale organen. Toen de SPARC-activiteit in de primaire tumor afnam, werd een verminderde verplaatsing van Lat-M-cellen waargenomen, terwijl de uitputting van SPARC in Lat-M-cellen die de long koloniseerden resulteerde in een verhoogde metastatische last. Dr. Malladi suggereerde dat andere genen die wachten om ontdekt te worden waarschijnlijk ook belangrijk zijn in dit proces. Uiteindelijk, zei hij, zou het profileren van genen in primaire tumoren die operatief bij patiënten zijn verwijderd, kunnen onthullen welke individuen na de operatie nauwlettender moeten worden gecontroleerd op metachrone metastasen. Geneesmiddelen zouden op een dag op deze genen kunnen inwerken om te voorkomen dat Lat-M-cellen de primaire tumor verlaten, een strategie die metachrone metastasen bij een reeks kankers zou kunnen voorkomen.

Het Malladi Lab richt zich op het ontwikkelen van preklinische modellen om een ​​conceptueel raamwerk te bieden voor het definiëren en targeten van de latente metastatische fase van tumorprogressie. Haar onderzoek heeft tot doel patiënten te identificeren die latente metastatische cellen herbergen en therapeutische opties te bieden om deze cellen (metastatische zaden) te elimineren voordat ze openlijke metastasen veroorzaken.

Andere UTSW-onderzoekers die aan dit onderzoek hebben bijgedragen, zijn onder meer Kangsan Kim, Huocong Huang, Pravat Kumar Parida, Lan He, Mauricio Marquez-Palencia, Tanner C. Resse, Payal Kapur, James Brugarolas en Rolf A. Brekken.

Bron:

UT Zuidwestelijk Medisch Centrum

Referentie:

Kim, K., et al. (2022) Celconcurrentie vormt de vorm van metastatische latentie en terugval. Ontdekking van kanker. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0236.

.