Cellekonkurranse kan være ansvarlig for kreftoppblussing, viser en studie

Cellekonkurranse kan være ansvarlig for kreftoppblussing, viser en studie

En normal prosess kalt cellekonkurranse, der sunt vev eliminerer usunne celler, kan være ansvarlig for kreftoppblussing hos pasienter måneder eller år etter at de er erklært kreftfrie, ifølge en ny studie av forskere ved UT Southwestern Simmons Cancer Center.

Funnene, publisert i Cancer Discovery, kan føre til bedre måter å behandle eller til og med forhindre metastaser på, eller spredning av svulster til forskjellige deler av kroppen.

Resultatene våre viser at cellekonkurranse innenfor primærtumoren fører til forskyvning av mindre tilpassede celler inn i sirkulasjonen. Men ikke alle disse fordrevne cellene dør. Noen med metastatisk potensial overlever i sirkulasjonen, vedvarer i distale organer og initierer metastaser."

Srinivas Malladi, Ph.D., hovedetterforsker, assisterende professor i patologi ved UT Southwestern Medical Center og medlem av Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center

Metastaser er vanlig i de fleste kreftformer. Ved renal clear cell carcinoma (ccRCC), den vanligste formen for nyrekreft, utvikles ofte nye metastatiske lesjoner lenge etter at primærtumoren er fjernet, en prosess som kalles metakron metastase. Forskere vet at metakrone metastaser kan dukke opp måneder eller år senere, når mange pasienter og deres leger tror de er kreftfrie. Men hvordan dette skjer er ukjent.

For å finne ut skapte Dr. Malladi og hans kolleger en musemodell av metakron metastase ved å implantere menneskelige ccRCC-celler som bar ytterligere gener for å få dem til å gløde og motstå et antibiotikum kalt hygromycin. Etter fire uker fjernet forskerne kirurgisk primærsvulstene som hadde dannet seg på implantasjonsstedet og overvåket deretter dyrene videre for metastaser ved hjelp av bioluminescensavbildning. Selv om ingen av musene utviklet metastatiske svulster i løpet av de neste fem månedene, fant forskerne levende celler i dyrenes lunger som glødet og motsto hygromycin.

Da forskerne dyrket disse latente metastatiske (Lat-M) cellene med primære tumorceller i petriskåler, fant de at de primære tumorcellene tok over blandingen og flere Lat-M-celler kom inn i kulturmediet – begge tegn på at Lat-M-cellene hadde «mistet» i konkurranse med de primære tumorcellene. Men da forskerne implanterte Lat-M-cellene i mus selv, vokste svulster effektivt.

"Selv om Lat-M-cellene var 'tapere' og ble fortrengt av den primære svulsten," forklarte Dr. Malladi, "var de 'vinnere' når de vokste av seg selv." Disse resultatene indikerer at sykdomsprogresjon ikke nødvendigvis er drevet av den dominerende aggressive klonen, men kan være drevet av en ikke-dominant, mindre passform klon i den primære svulsten.

Ytterligere undersøkelser identifiserte et gen kalt SPARC som så ut til å spille en nøkkelrolle i både forskyvningen av Lat-M-celler og deres etablering ved distale organer. Når SPARC-aktiviteten avtok i primærtumoren, ble redusert forskyvning av Lat-M-celler observert, mens uttømming av SPARC i Lat-M-celler som koloniserte lungen resulterte i økt metastatisk belastning. Dr. Malladi foreslo at andre gener som venter på å bli oppdaget også sannsynligvis er viktige i denne prosessen. Til syvende og sist, sa han, kan profilering av gener i primære svulster kirurgisk fjernet fra pasienter avsløre hvilke individer som må overvåkes nærmere etter operasjon for metakrone metastaser. Legemidler kan en dag handle på disse genene for å hindre Lat-M-celler i å forlate primærsvulsten, en strategi som kan forhindre metakrone metastaser i en rekke kreftformer.

Malladi Lab fokuserer på å utvikle prekliniske modeller for å gi et konseptuelt rammeverk for å definere og målrette den latente metastatiske fasen av tumorprogresjon. Hennes forskning tar sikte på å identifisere pasienter som huser latente metastatiske celler og gi terapeutiske alternativer for å eliminere disse cellene (metastatiske frø) før de utløser åpen metastase.

Andre UTSW-forskere som har bidratt til denne studien inkluderer Kangsan Kim, Huocong Huang, Pravat Kumar Parida, Lan He, Mauricio Marquez-Palencia, Tanner C. Resse, Payal Kapur, James Brugarolas og Rolf A. Brekken.

Kilde:

UT Southwestern Medical Center

Referanse:

Kim, K., et al. (2022) Cellekonkurranse former metastatisk latens og tilbakefall. Kreftoppdagelse. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0236.

.