Cellkonkurrens kan vara ansvarig för canceruppblossningar, visar en studie

Cellkonkurrens kan vara ansvarig för canceruppblossningar, visar en studie

En normal process som kallas cellkonkurrens, där frisk vävnad eliminerar ohälsosamma celler, kan vara ansvarig för cancerutbrott hos patienter månader eller år efter att de förklarats cancerfria, enligt en ny studie av forskare vid UT Southwestern Simmons Cancer Center.

Fynden, publicerade i Cancer Discovery, kan leda till bättre sätt att behandla eller till och med förhindra metastaser, eller spridning av tumörer till olika delar av kroppen.

Våra resultat visar att cellkonkurrens inom den primära tumören leder till förskjutning av mindre passformiga celler in i cirkulationen. Men inte alla dessa fördrivna celler dör. Vissa med metastaserande potential överlever i cirkulationen, kvarstår i distala organ och initierar metastaser."

Srinivas Malladi, Ph.D., huvudforskare, biträdande professor i patologi vid UT Southwestern Medical Center och medlem av Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center

Metastaser är vanliga i de flesta cancerformer. Vid renal clear cell carcinoma (ccRCC), den vanligaste formen av njurcancer, utvecklas ofta nya metastaserande lesioner långt efter att den primära tumören har avlägsnats, en process som kallas metakron metastas. Forskare vet att metakrona metastaser kan uppstå månader eller år senare, när många patienter och deras läkare tror att de är cancerfria. Men hur detta går till är okänt.

För att ta reda på det skapade Dr. Malladi och hans kollegor en musmodell av metakron metastasering genom att implantera mänskliga ccRCC-celler som bar ytterligare gener för att få dem att lysa och motstå ett antibiotikum som kallas hygromycin. Efter fyra veckor tog forskarna kirurgiskt bort de primära tumörerna som hade bildats vid implantationsstället och övervakade sedan djuren ytterligare för metastaser med hjälp av bioluminescensavbildning. Även om ingen av mössen utvecklade metastaserande tumörer under de kommande fem månaderna, fann forskarna levande celler i djurens lungor som glödde och motstod hygromycin.

När forskarna odlade dessa latenta metastaserande (Lat-M) celler med primära tumörceller i petriskålar, fann de att de primära tumörcellerna tog över mixen och fler Lat-M-celler kom in i odlingsmediet – båda tecken på att Lat-M-cellerna hade "förlorat" i konkurrens med de primära tumörcellerna. Men när forskarna implanterade Lat-M-cellerna i möss själva, växte tumörer effektivt.

"Även om Lat-M-cellerna var "förlorare" och förflyttades av den primära tumören," förklarade Dr. Malladi, "var de "vinnare" när de växte på egen hand." Dessa resultat indikerar att sjukdomsprogression inte nödvändigtvis drivs av den dominerande aggressiva klonen, utan kan drivas av en icke-dominant, mindre passform klon i den primära tumören.

Ytterligare undersökningar identifierade en gen som heter SPARC som verkade spela en nyckelroll i både förskjutningen av Lat-M-celler och deras etablering vid distala organ. När SPARC-aktiviteten minskade i den primära tumören observerades minskad förskjutning av Lat-M-celler, medan utarmning av SPARC i Lat-M-celler som koloniserade lungan resulterade i ökad metastatisk börda. Dr. Malladi föreslog att andra gener som väntar på att bli upptäckta sannolikt också är viktiga i denna process. I slutändan, sade han, kan profilering av gener i primära tumörer som kirurgiskt avlägsnas från patienter avslöja vilka individer som behöver övervakas närmare efter operation för metakrona metastaser. Läkemedel skulle en dag kunna agera på dessa gener för att förhindra Lat-M-celler från att lämna den primära tumören, en strategi som kan förhindra metakrona metastaser i en rad cancerformer.

Malladi Lab fokuserar på att utveckla prekliniska modeller för att tillhandahålla en konceptuell ram för att definiera och rikta in sig på den latenta metastaserade fasen av tumörprogression. Hennes forskning syftar till att identifiera patienter som hyser latenta metastatiska celler och tillhandahålla terapeutiska alternativ för att eliminera dessa celler (metastaserande frön) innan de utlöser öppen metastasering.

Andra UTSW-forskare som bidragit till denna studie inkluderar Kangsan Kim, Huocong Huang, Pravat Kumar Parida, Lan He, Mauricio Marquez-Palencia, Tanner C. Resse, Payal Kapur, James Brugarolas och Rolf A. Brekken.

Källa:

UT Southwestern Medical Center

Hänvisning:

Kim, K., et al. (2022) Cellkonkurrens formar metastaserande latens och återfall. Cancer upptäckt. doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0236.

.