多器官芯片直接测量纳米粒子的生物效应

多器官芯片直接测量纳米粒子的生物效应

例如，如果我们吸入激光打印机发射的纳米颗粒会发生什么？ 这些纳米粒子会损害呼吸道甚至其他器官吗？ 为了回答这些问题，弗劳恩霍夫研究人员正在开发“NanoCube”曝光装置。 Nanocube 的集成多器官芯片是在柏林工业大学 (TU Berlin) 及其衍生产品“TissUse”实验室中构建的，可记录纳米颗粒与肺细胞之间的相互作用、纳米颗粒吸收到血液中以及对肝脏可能产生的影响。

在您的工作站旁边拥有一台激光打印机无疑非常实用。 然而，这些机器与 3D 打印机一样，存在着在运行过程中释放出含有纳米颗粒（即尺寸在 1 到 100 纳米之间的颗粒）等气溶胶的风险。 作为比较：一根头发的厚度约为 60,000 至 80,000 纳米。 道路车辆经过时也会产生纳米颗粒，例如轮胎的磨损。 然而，人们对这些颗粒被吸入肺部后如何影响人体知之甚少。 到目前为止，研究这一问题的唯一方法是通过动物试验。 此外，必须付出很大的努力才能收集大量相关气溶胶样本。

可直接测量的生物效应

来自弗劳恩霍夫毒理学和实验医学研究所 ITEM 以及弗劳恩霍夫算法和科学计算研究所 SCAI 的研究人员正在与柏林工业大学及其附属公司 TissUse GmbH 合作开展“NanoINHAL”项目，以研究纳米粒子对人体的影响。 该项目由联邦教育和研究部（BMBF）资助。

使用体外方法，我们可以直接、轻松地分析气溶胶的生物效应——无需动物测试。”

Tanja Hansen 博士，Fraunhofer ITEM 课题组组长

这是通过结合两种现有技术实现的：柏林工业大学的多器官芯片 Humimic Chip3 及其衍生产品 TissUse，以及 Fraunhofer ITEM 开发的 PRIT® ExpoCube®。 Humimic Chip3 的芯片大小与标准实验室载玻片尺寸相同，尺寸为 76 x 26 毫米。 其上可放置10万倍小型化的组织培养物，并通过微型泵向组织培养物提供营养液。 例如，通过这种方式，可以人工重建来自肺和肝脏的组织样本及其与纳米颗粒的相互作用。

其中四个多器官芯片适合 PRIT® ExpoCube®。 这是一种暴露装置，用于在体外检查气溶胶等空气传播物质。 ExpoCube® 使用由微型泵、加热电子设备、气溶胶管线和传感器组成的复杂系统，能够以可控和可重复的方式将多器官芯片上的细胞样本暴露在气液界面（就像人肺中一样）中的各种气溶胶甚至纳米颗粒中。

纳米颗粒流经微通道，多个分支从该微通道向下延伸，将空气和纳米颗粒引导至四个多器官芯片。 “如果肺细胞要暴露在气液界面，许多参数都会发挥作用，例如温度、芯片中培养基的流量和气溶胶流量。这使得此类实验非常复杂，”汉森解释道。

目前该系统正在进一步优化中。 项目结束时，NanoCube 和多器官芯片的结合将能够在体外对气溶胶进行详细研究。 只有这样才能检查潜在有害的纳米粒子对呼吸道的直接影响，同时也可能对其他器官（例如肝脏）产生的影响。

模拟有助于优化开发

但是气溶胶，尤其是纳米粒子，如何能够以一定的方式定向到肺细胞，从而在细胞表面沉积一定量的气溶胶呢？ 这就是弗劳恩霍夫 SCAI 的专业知识发挥作用的地方：研究人员在模拟中检查了这一点和类似的方面。 他们必须克服特殊的挑战：详细模拟纳米颗粒所需的物理和数值模型比直径较大的颗粒复杂得多。 这反过来又导致计算时间显着增加。

但这种努力是值得的，因为计算密集型模拟有助于优化真实的测试系统。 举个例子：如上所述，气溶胶必须流经一条向下延伸出多个分支的管线，才能将纳米颗粒引导至多器官芯片，因此采样点的条件应尽可能相同。 然而，纳米粒子的惯性力很小，因此粒子不太可能从重定向的流路移动到细胞表面上。 在这种情况下，仅靠重力是不够的。 研究人员通过利用热泳现象解决了这个问题。 “这是具有温度梯度的流体中的一种力，导致颗粒迁移到较冷的一侧，”Fraunhofer SCAI 项目经理 Carsten Brodbeck 博士解释道。 “通过让气溶胶在加热状态下流过管线，同时细胞在体温下自然培养，纳米颗粒会向细胞移动，模拟清楚地显示了这一点。”

通过模拟，研究人员还研究了如何在不损坏电池的情况下实现尽可能高的温度梯度，以及如何构建相应的设备。 他们还研究了不同的流速和进料管线几何形状如何影响吸收。 通过选择不同的材料、调整几何形状以及修改冷却和加热设计，优化了曝光设备中的温度分布。

“通过模拟，我们可以快速、轻松地改变边界条件，并了解这些变化的影响。我们还可以检测实验中隐藏的东西，”布罗德贝克解释道。

根本性的技术问题已经解决。 NanoCube 曝光设备的第一个原型（包括多器官芯片）现在应该在秋季准备就绪，之后将对该系统进行首次实验。 弗劳恩霍夫研究人员最初使用的不是打印机的气溶胶，而是参考颗粒，例如由氧化锌或所谓的“炭黑”（即印刷油墨中的黑色颜料）制成的纳米颗粒。 在未来的实际应用中，测量系统应该安装在纳米颗粒生产的任何地方，例如激光打印机旁边。

创新的毒性效应测试系统

NanoINHAL 项目旨在创建一个创新的测试系统，通过该系统可以检查空气中的纳米颗粒对呼吸道和肺部细胞以及肝脏等下游器官的毒性作用。 通过将两个器官系统结合在一个微生理系统中，还可以研究纳米粒子在生物体中的摄取和分布。 未来，该测试系统将提供有关吸入纳米颗粒的长期影响及其生物动力学的数据。 这将在评估此类颗粒造成的潜在健康威胁方面发挥重要作用。

来源：

弗劳恩霍夫协会

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